Kombination Anastrozol und Fulvestrant …

Kombination Anastrozol und Fulvestrant …

Kombination Anastrozol und Fulvestrant in metastasierendem Brustkrebs

Hintergrund

Die Aromatase-Hemmer Anastrozol hemmt Östrogen-Synthese. Fulvestrant bindet und beschleunigt den Abbau von Östrogen-Rezeptoren. Wir vermuten, that this Beiden Mittel in Kombination wirksamer sein als Könnte Anastrozol allein bei Patienten mit Hormon-Rezeptor (HR) -positiven metastasierendem Brustkrebs.

Methoden

Postmenopausalen Frauen MIT zuvor unbehandeltem metastasierendem Krankheit gerechnet wurden randomisiert in Einem 1: 1-Verhältnis, Entweder 1 mg Anastrozol oral Täglich (Gruppe 1), mit Crossover erhalten allein stark ermutigt, Fulvestrant, sterben, ideal für Krankheit fortgeschritten ist, oder Anastrozol und Fulvestrant in Kombination ( Gruppe 2). Die Patienten gerechnet wurden nach DM Ständer oder ohne vorherige Erhalt der adjuvanten Tamoxifen-Therapie geschichtet. Fulvestrant Wurde in Einer Dosis von 500 mg am Tag 1 und 250 mg ein den Tagen 14 und 28 und DANACH monatlich intramuskulär verabreicht. Der Primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, sterben mit Gesamtüberleben als vordefinierter sekundärer Plan Ergebnis bezeichnet.

ergebnisse

Das mediane progressionsfreie Überleben Betrug 13,5 Monate in der Gruppe 1 und 15,0 Monate in der Gruppe 2 (Hazard-Ratio für progressions oder Tod mit Kombinationstherapie, 0,80; 95% Konfidenzintervall [CI], 0,68-0,94 ; p = 0,007 Durch Die Log- Rank-Test). Die Kombinationstherapie Krieg in der Regel effektiver als Anastrozol allein in allen Untergruppen, Wobei keine signifikanten Wechselwirkungen. Das Gesamtüberleben wär auch mit der Kombinationstherapie Langer (Median 41,3 Monate in der Gruppe 1 und 47,7 Monate in der Gruppe 2; Risikoverhältnis für Tod, 0,81; 95% CI, 0,65-1,00; p = 0,05 Durch Die Log-Rank-Test), trotz sterben tatsache that 41% der Patienten in Gruppe 1 über Fulvestrant nach Progression gekreuzt. Drei Todesfälle, sterben möglicherweise mit der treatment Verbunden Waren aufgetreten in Gruppe 2. Die Preise der Klasse 3 bis 5 toxische wirkungen unterschieden Sich nicht merkbar Zwischen den Beiden Gruppen.

Schlussfolgerungen

Die Kombination von Anastrozol und Fulvestrant überlegen Krieg allein oder sequentielle Anastrozol und Fulvestrant for the treatment von HR-positivem metastasierendem Brustkrebs zu Anastrozol, trotz der verwendung Einer Dosis von Fulvestrant sterben Unter dem current-Standard. (Gefördert durch das National Cancer Institute und Zeneca ;. SWOG ClinicalTrials.gov Nummer NCT00075764)

Medien in diesem Artikel

Abbildung 1 Einschreibung, Randomisierung und Follow-up.

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben, nach Behandlungsgruppe.

Artikel tätigkeit

Endokrine Therapie spielt Eine zentrale Rolle bei der treatment von hormone-Rezeptor (HR) -positiven metastasierendem Brustkrebs. 1 Selektives Aromatase-Inhibitoren, Wie Anastrozol, Letrozol, Exemestan und der Östrogenspiegel zu senken und als Erstlinientherapie-endokrine Behandlungen von HR-positivem metastasierendem Krankheit aufgrund ihrer Überlegenheit Gegenüber Tamoxifen eingesetzt. Östrogen-Rezeptor-Dimerisierung Durch Aufbrechen und beschleunigt den Abbau des instabilen Fulvestrant-Östrogen-Rezeptor-Komplex 1 Fulvestrant (Faslodex, Zeneca) ist ein Analogon von Estradiol, sterben den Östrogen-Rezeptor herunterreguliert. 2 of this Effekt Führt zu Einer reduzierten Übersprechens between DM Östrogen-Rezeptor und Östrogen-Unabhängigen Wachstumsfaktor-Signalisierung, Wodurch Resistenz Gegenüber Hormontherapie verzögern. Fulvestrant 2 Klinisch erscheint monatlich in Einer Dosis von 250 mg ist so aktiv, Wie, ideal als Erste-Line-Therapie bei metastasierendem Krankheit 3 ​​und so aktiv Wie Anastrozol used Tamoxifen, Patienten angewendet, ideal bei, sterben nach DEM Empfang Einer Tamoxifen-Therapie Höhle Krankheitsverlauf Hatten. 4,5

In präklinischen Modellen Hut Fulvestrant Würde in Einems Niedrig Östrogen Umgebung Hoher Wirksamkeit gezeigt HABEN. 6. Die Kombination von Fulvestrant und Einems Aromatase-Inhibitor, als allein mit Entweder Mittel verglichen Wird, Entwicklung Einer Resistenz Durch Herunterregulieren Mehrere Signalmoleküle in der Entwicklung Einer Resistenz beteiligt verzögert sterben. 7,8 wir haben DAHER Eine Phase-3, randomisierte Studie, um festzustellen, sterben ob Kombination von Anastrozol und Fulvestrant überlegen wäre allein als Erste-Line-Therapie bei metastasierendem Brustkrebs zu Anastrozol.

Methoden

Studiendesign und Aufsicht

Die Studie Würde konzipiert und durchgeführt, und sterben Daten gerechnet wurden Analysiert, von der Southwest Oncology Group (SWOG) Cooperative Group sterben von der National Cancer Institute (NCI), Bewertung und Zusammenarbeit mit den Anderen beteiligten kooperativen Gruppen und DM NCI Krebs finanziert Wurde Therapie Evaluation Program. Die Beiden Autoren Ersten übernehmen volle Verantwortung sterben für Qualität und Vollständigkeit der Daten und für Datenanalyse und für Treue der Studie einen das Protokoll bürgen sterben die sterben. Alle Entwürfe des Manuskripts gerechnet wurden und von allen Hergestellt Autoren Genehmigt, und sterben Mitglieder der SWOG TRAF Die Entscheidung, es zu unterbreiten für VERÖFFENTLICHUNG sterben. Die Studiendaten gerechnet wurden Durch EINEN Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss überprüft alle 6 Monate. Zeneca lieferte Studie Medikamente ohne Kosten für Patienten eingeschrieben sterben. Zeneca abgegeben und zu Einems Frühen Entwurf des Manuskripts Aber Verträglich Erlaubt Wurde nicht für sterben VERÖFFENTLICHUNG der Einreichung des Manuskripts zu genehmigen oder abzulehnen. Astrazeneca Krieg nicht mit den Studiendaten zur verfügung Gestellt und beteiligte Sich nicht an der Statistischen Analyse. Das Studienprotokoll. einschließlich der Statistischen Analyseplan ist with the Vollständigen Text of this article bei NEJM.org verfügbar.

Wählbarkeit

Geeignete Patienten Waren Frauen nach der Menopause mit HR-positivem metastasierendem Brustkrebs (Östrogen-Rezeptor-positiven, Progesteron-Rezeptor-positiv, oder beides), nach Höhle örtlichen institutionellen Standards diagnostiziert. Die Frauen Waren in betracht,, ideal für keine vorherige Chemotherapie, Hormontherapie oder Immuntherapie gegen Ihre metastasierte Erkrankung gehabt had. Eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie Musste mehr als 12 Monate vor der Einschulung abgeschlossen Sind. In der ursprünglichen Protokoll, Frauen, sterben vor der adjuvanten Therapie mit Einems Aromatasehemmer oder Fulvestrant erhalten Hatten, ausgeschlossen, Aber diejenigen, vor adjuvante Tamoxifen-Therapie in betracht kamen erhalten had sterben. In Einer Frühen Änderung Frauen, sterben vor der adjuvanten Therapie mit Einems Aromatasehemmer Waren available in betracht, Wenn Die Therapie Länger als 12 Monate vor der Einschulung abgeschlossen Worden erhalten had. Die Patienten gerechnet wurden nicht gleichzeitige Chemotherapie oder andere hormonelle Therapie während der Studie Behandlungsdauer erhalten Erlaubt (Bisphosphonat durften). Frauen mit Entweder messbar oder nicht messbarer Krankheit in betracht kamen. Weitere Wichtige Förderkriterien Enthalten keine Bekannten Metastasen im Zentralen Nervensystem und sterben Leistung Eines Zubrod-Score von 0 bis 2 (mit Einems Wert von 0 anzeigt, ist Patient voll aktiv Dass der, 1, Dass der Patient in anstrengende tätigkeit beschränkt, Sondern ist sterben Ambulante und 2, Dass der Patient nicht in der Lage zu Arbeiten, Sondern Wird ambulant und in der Lage Selbstpflege). 9 Patienten mit Blutungsneigung oder langfristige Antikoagulationstherapie (mit ausnahme von Anti-Thrombozyten-Therapie) Waren nicht förderfähig. Patienten mit other Krebsarten Waren nicht förderfähig, Wenn Der Krebs angemessen Behandelt oder Krieg für mindestens 5 Jahre in Remission gewesen war. Alle zur verfügung gestellten Patienten vor der Einschreibung Schriftliche Einverständniserklärung.

Randomisierung und treatment

Die Randomisierung eine Einer Würde Zentralen Stelle, mit Schichtung durchgeführt nach DM Ständer der Quittung oder ohne vorherige Erhalt der adjuvanten Tamoxifen-Therapie. Die Patienten gerechnet wurden randomisiert in Einems Verhaltnis 1: 1, auf Anastrozol allein (Gruppe 1) oder mit Anastrozol (Gruppe 2) in Kombination zu Fulvestrant. Die Patienten der Gruppe 1 Erhielt 1 mg Anastrozol jeden Tag oral. Die Patienten der Gruppe 2 Erhielt 1 mg Anastrozol oral jeden Tag, Sowie Eine Initialdosis (500 mg) von Fulvestrant intramuskulär verabreicht am Tag 1, um 250 mg (niedrig dosierte Fulvestrant), gefolgt intramuskulär verabreicht am Tag 14 und Tag 28 des Ersten Zyklus und DANACH alle 28 Tage. Die treatment Würde bis zur Progression der Erkrankung sterben Entwicklung von unannehmbaren toxischen wirkungen, Eine Verzögerung bei der treatment von 4 Wochen oder länger oder den Rückzug des Patienten aus der Studie. Nach Progression Würde der behandelnde Arzt Kann geeignete Therapie sterben, obwohl Crossover zu niedrig dosiertem Fulvestrant wählen stark für Patienten in der Gruppe 1 Nach Dem Absetzen von Anastrozol empfohlen Wurde, und Fulvestrant kostenlos zur verfügung Gestellt Crossover zu diesem Mittel zu Fördern. Once Eine Bildende höhere Dosis von Monatliche Fulvestrant (500 mg) Wurde 10 Auf die niedrige Dosis als überlegen gezeigt und sterben Food and Drug Administration sterben Höhere Monatliche Dosis Genehmigt Wurde das Protokoll (am 2. Februar 2011) Geändert, DAMIT Patienten in Beiden Gruppen sterben 500 -mg-Dosis nach Progression zu erhalten.

Beurteilung der Progression und Überleben

Progression Wurde alle 3 Monate beurteilt und Wurde nach den kriterien Antwort Auswertung Definiert in soliden Tumoren (RECIST) im falle von messbarer Krankheit 11 und nach Einer beurteilung der Verschlechterung der symptome oder zunehmende Krankheit (Wie von der Onkologe des Patienten Bestimmt Wird) in der Herbst der nicht messbarer Krankheit. Nach Progression Würde das Gesamtüberleben alle 6 Monate für 2 Jahre ab DM zeitpunkt der Randomisierung und sterben jährlich Dann Ersten für sterben Nächsten 2 Jahre bewertet. Follow-up über 4 Jahre Krieg nicht erforderlich Wir, obwohl 32 Patienten ohne Progression bei 48 Monate fortgesetzt folgen.

Bewertung toxischer Effekte

Toxische wirkungen gerechnet wurden Gemäß den gemeinsamen Terminologie Kriterien gemessen für Unerwünschte EREIGNISSE, Version 3.0 (http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf). Patienten mit Grad 3 oder Grad 4 toxische wirkungen treatment für bis zu 4 Wochen unterbrochen Haben Könnte Auflösung der toxischen wirkungen auf Grad 2 oder Weniger zu ermöglichen. Die Studie im Herbst Würde treatment von Grad 3 oder 4 toxische WIRKUNG zurückgezogen sterben nicht von 4 Wochen behoben Werden Könnte sterben.

Statistische Analyse

Der Primäre Endpunkt war das Überleben progressionsfreie, sterben als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache Definiert Wurde sterben. Daten von Patienten, sterben zum zeitpunkt der Abschaltung der Daten (29. September 2011) am Leben und progressionsfreies Waren, gerechnet wurden in der Letzten Nachuntersuchung zensiert, bei DM noch nicht Beobachtet Worden had Progression. Das Gesamtüberleben, Die Eine secondary Endpunkt Krieg, Würde als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache Definiert sterben. Wir berechneten sterben Raten der Klinischen Nutzen unter verwendung der Anzahl der Patienten mit Einer Vollständigen oder teilweisen Reaktion oder stabiler Erkrankung als Zähler und sterben Anzahl der Patienten (auch solche, bei Denen Eine Antwort nicht beurteilt Werden konnten oder für sterben Antwortdaten fehlten), Wie der Nenner. Die Rate der Objektiven Ansprechrate berechnet Wurde nur für Patienten mit messbarer Krankheit, während Rate der Die Klinischen Nutzen für alle Patienten angewendet. Sowohl sterben Primäre Analyse des progressionsfreien Überleben und sterben Analyse der Gesamtüberlebenszeit gerechnet wurden als Log-Rank-Tests Informationen angegeben geschichtet nach DM Ständer der Quittung oder ohne vorherige Erhalt der adjuvanten Tamoxifen-Therapie. Kaplan-Meier-Methoden gerechnet wurden used, Plots Überleben zu konstruieren und sterben Überlebensprozentsätze und sterben mediane Zeit bis zur Progression Freie und das Gesamtüberleben zu schätzen. Cox-Regression Würde used, um Hazard Ratios und 95% Konfidenzintervall abzuschätzen.

Post-Hoc-Subgruppen-Analysen gerechnet wurden auf der grundlage der Schichtungsvariable (Stand in BEZUG auf vorherige adjuvante Tamoxifen-Therapie) durchgeführt; DAHER sollten ergebnisse mit Vorsicht interpretiert Werden sterben. Ein Waldstück Würde used, um sterben Gesamt Risikoverhältnis mit den Gefahr Ratios in Untergruppen auf der grundlage von mehreren potentiell, prognostische oder prädiktive factors Definiert erhalten zu Vergleichen. P-Werte für Interaktion gerechnet wurden Aus einer Cox-Regressionsanalyse sterben erhalten. Zwei Zwischenanalysen der Überleben gerechnet wurden durchgeführt, WENN 50% und 75% der erwarteten EREIGNISSE stattgefunden had progressionsfreien. Die Abschließende Analyse Wurde mit Einems Alpha-Wert von 0,02 (einseitig) so eingestellt OP that Einseitige kumulative Alpha-Niveau von 0.025 oder der zweiseitige Alpha-Niveau Betrug 0,05 Krieg sterben. Alle Tests gerechnet wurden zweiseitig, so Dass der P-Wert für sterben Endgültige Analyse des primären Endpunkts (progressionsfreies Überleben) had 0,04 oder weniger ist statistische Signifikanz anzuzeigen sterben. Wir schätzten, Dass bei Einer Stichprobe von 690 Patienten und Einer erwarteten Mediane progressionsfreie Überleben von 10 monaten in der Gruppe 1 und 13 monaten in der 2 Gruppe, sterben Studie 90% Gesamtleistung Haben Würde EINEN Unterschied Zwischen den Gruppen in den primären Endpunkt zu zeigen. Die projizierten Mediane für das Gesamtüberleben Waren 36 Monate und 48 Monate.

ergebnisse

Die Patienten

Insgesamt 707 Patienten gerechnet wurden Randomisierung während der Zeit vom 1. Juni 2004 bis zum 1. Juli 2009. Abbildung 1 Abbildung 1 Enrollment, Randomisierung und Follow-up. zeigt sterben Einschreibung, Randomisierung und Follow-up der Patienten. Nach der Randomisierung gerechnet wurden 12 Patienten in den Meisten Gefallene als nicht förderfähig, gefunden, Weil es nicht um Eine Endgültige Diagnose von Metastasen Krieg; Hinaus Zog daruber 1 sterben Zustimmung des Patienten. DAHER gerechnet wurden 694 Patienten in der Intention-to-treat-Analyse Enthalten. Tabelle 1 Tabelle 1 Baseline-Charakteristika der Patienten und sterben Krankheit, nach Behandlungsgruppe. zeigt Eigenschaften der Patienten, sterben Sich Zwischen den Beiden Gruppen gut Ausgeglichen gerechnet wurden sterben.

primärer Outcome

Es gab 565 EREIGNISSE (Progression oder Tod) für sterben Primäranalyse, MIT 297 in der Gruppe vorkommenden 1 und 268 in Gruppe 2. Die medianen Follow-up-Zeit für das Überleben unter den 129 Patienten ohne Eine Veranstaltung gerechnet wurden 35 Monate (Bereich progressionsfreie: 3-78) zum 29. September 2011 sterben Daten für 101 der 694 Patienten (14,6%) gerechnet wurden vor dem Ende des Follow-up-Periode von 4 jAHREN zensiert, in erster Linie der tatsache aufgrund that bei Einems 28- Monats-Intervall between der Schließung der Datenabgrenzung und der abschließenden Analyse, Vollständige Follow-up-Daten über Patienten am Ende der Studie aufgenommen Worden wäre nicht verfügbar Waren für Endgültige Analyse sterben. Das mediane progressionsfreie Überleben Betrug 13,5 Monate (95% Konfidenzintervall [CI], 12,1-15,1) in der Gruppe, sterben Anastrozol allein erhielten und 15,0 Monate (95% CI, 13,2-18,4 ) in der Gruppe, sterben Kombinationstherapie erhielten (Abbildung 2 Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben, nach Behandlungsgruppe.) sterben. Das Ziel der Studie, Eine deutliche Aufgabe Verbesserung im primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens mit der Kombinationstherapie zeigt, Wurde erreicht (p = 0.007 mit der verwendung Eines zweiseitigen geschichteten Log-Rank-Test). Im Allgemeinen ging sterben Überlegenheit der Kombinationstherapie über Anastrozol allein in BEZUG auf das progressionsfreie Überleben im laufe der Zeit: nach 1 Jahr, Rate der sterben progressionsfreien Überlebenszeit Betrug 57% mit der Kombinationstherapie und 56% mit Anastrozol allein; nach 2 jahren Waren sterben und 28%, und bei 3 JAHREN Waren sterben Preise 25% und 16% (Abbildung 2) Raten von 35% entsprechenden. Die Risikoverhältnis für Progression oder Tod mit der Kombinationstherapie Betrug 0,80 (95% CI, 0,68-0,94), Wie Profilierung mittels Einer geschichteten Cox-Regressionsanalyse berechnet.

Die Analysen der treatment Nutzen gerechnet wurden Innerhalb der Untergruppen durchgeführt, basierend auf Schichtung (Frauen sterben Vor einer Tamoxifen-Therapie und diejenigen, had nicht erhalten had absterben), obwohl this Analysen nicht vorgegeben gerechnet wurden. Unter den 414 Frauen (59,7%), sterben nicht Vor einer Tamoxifen-Therapie erhalten Hatten, Betrug das mediane progressionsfreie Überleben Betrug 12,6 Monate in der Gruppe 1 und 17,0 Monate in der Gruppe 2 (Hazard-Ratio für Progression oder Tod mit Kombinationstherapie, 0,74, 95% CI, 0,59-0,92, p = 0,006 bei verwendung des Log-Rank-Test). Unter den Frauen, sterben Vor einer Tamoxifen-Therapie, sterben Geschätzte mediane progressionsfreie Überlebenszeit Betrug 14,1 Monate und 13,5 Monate (Hazard Ratio 0,89 erhalten Hatten, 95% CI, 0,69-1,15; p = 0,37 bei der verwendung des Log-Rank-Test). Die Wechselwirkung between treatment und verwendung von vor adjuvante Tamoxifen-Therapie Krieg nicht merkbar (P = 0,22).

Dieser Stand der Tamoxifen-Therapie Krieg stark mit der Länge der Zeit between der Diagnostizieren des Primärerkrankungen und der Diagnose von metastatischen Erkrankungen. Per Definition Frauen mit metastasiertem Krankheit bei der Präsentation nicht vor adjuvante Tamoxifen-Therapie erhalten Haben Könnte. Unter den Frauen, bei Denen der Abstand between der Ersten Diagnostizieren der Krankheit und der Diagnose von Metastasen war 3 Monate bis Weniger als 5 Jahren, sterben Rate der vor den Eingang der Tamoxifen-Therapie 47% Betrug; bei den Frauen, für sterben war das Intervall von 5 JAHREN Weniger als 10 Jahren, ist sterben Rate 23%; und bei den Frauen, für sterben das Intervall Betrug 10 Jahre oder mehr Betrug Rate sterben 38%. Abbildung 3 Abbildung 3 progressionsfreies Überleben, nach Subgruppen. zeigt EINEN Wald Grundstück des Risikoverhältnis für Progression oder Tod nach Untergruppen und der P-Wert für sterben Interaktion. Über alle bis Auf eine Untergruppe gab es zumindest EINEN Trend zu Einems vorteil bei der Kombinationstherapie.

Die sekundären Endpunkte

Es gab 176 Todesfälle (die vorgegebene sekundärer Endpunkt) in der Gruppe 1 und 154 in Gruppe 2. Die mediane Gesamtüberlebenszeit Betrug 41,3 Monate (95% CI, 37,2-45,0) mit Anastrozol allein und 47,7 Monate ( 95% CI, 43,4-55,7) mit der Kombinationstherapie (beidseitiger P = 0.049 unter verwendung Eines Log-Rank-Test, stratifiziert nach vorherigen oder ohne vorherige Tamoxifen-Therapie). Wie bei progressionsfreie Überleben Krieg that der Betrag der Differenz des Gesamtüberlebens between der Gruppe Anastrozol allein und der Gruppe erhalten, sterben sterben Kombinationstherapie erhielten im laufe der Zeit erhöht: Rate der Gesamtüberlebenszeit Krieg nach 1 Jahr 89% mit Anastrozol allein und 91% mit sterben der Kombinationstherapie; sterben entsprechende Rate bei 2 JAHREN 75% und 79%, und sterben Rate nach 3 JAHREN 57% und 62% Betrug. Die Geschätzte Risikoverhältnis für den Tod mit der Kombinationstherapie Betrug 0,81 (95% CI, 0,65 bis 1,00), mit der verwendung Eines geschichteten Cox-Regressionsanalyse (Abbildung 4 Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben, nach Behandlungsgruppe.). Das Gesamtüberleben unterschied Sich merkbar between Gruppe 1 und Gruppe 2 bei Frauen, sterben nicht Vor einer Tamoxifen-Therapie erhalten Hatten (Hazard-Verhältnis für den Tod mit der Kombinationstherapie, 0,74; 95% CI, 0,56 bis 0,98; p = 0,04), Aber nicht bei Frauen, vor erhalten had Tamoxifen-Therapie (Hazard-Ratio 0,91, 95% CI, 0,65 bis 1,28 sterben; P = 0,59), obwohl Wechselwirkung nicht merkbar sterben Krieg (P = 0,22) und sterben Kombinationstherapie zeigte EINEN VORTEIL in Beiden Gruppen.

Insgesamt 143 Patienten in Gruppe 1 (41,4%) gekreuzt Fulvestrant Therapie über, während sterben Meisten other Patienten direkt von Anastrozol-Therapie zur Chemotherapie fortgeschritten. Die Zeit bis zum Tod nach Progression (Eine Post-hoc-Analyse) unterschied Sich nicht nach DEM Zufallsprinzip zugewiesen treatment (Hazard-Verhältnis für den Tod mit der Kombinationstherapie, 0,92; 95% CI, 0,72-1,15, p = 0,44), war darauf hindeutet, Dass der Nutzen zur verfügung Gestellt Durch Die Kombinationstherapie Krieg Verzögerung bei Fortschreiten der Krankheit sterben.

Die Rate des Klinischen Nutzens (Vollständige oder partielle Remission oder stabile Erkrankung) lag bei 73% mit der Kombinationstherapie und 70% mit Anastrozol allein (p = 0,39). Unter den Patienten mit messbarer Krankheit, Rate der Reaktion (Vollständige oder Teilweise) Betrug 27% mit der Kombinationstherapie und 22% mit Anastrozol allein (p = 0,26) sterben. Stabiles disease Krieg sterben häufigste Plan Ergebnis bei allen Patienten.

toxische Effekte

Informationen über toxische Effekte für 678 Wurde Patienten (332 in der Gruppe 1 und 346 in Gruppe 2) gesammelt; Informationen gerechnet wurden nicht für sterben 6 Patienten gesammelt, sterben keine Studie treatment erhalten und Krieg für 10 Patienten unvollständig. Nur 15 Patienten sterben Studie treatment frühzeitig Durch toxische wirkungen aufgegebenen (4 in der Gruppe 1 und 11 in Gruppe 2, P = 0,12) sterben. Im Allgemeinen Waren sterben toxischen wirkungen mild und nicht merkbar in sterben Besoldungsgruppe Zwischen den Beiden Gruppen unterscheiden (siehe Tabelle 1 im Anhang Ergänzungs. Bei NEJM.org verfügbar). Toxische wirkungen von Grad 3 oder Höher gerechnet wurden bei 42 Patienten Beobachtet, sterben Anastrozol allein erhielten (12,7%) und bei 51 Patienten, sterben sterben Kombinationstherapie erhielten (14,7%) (P = 0,44). Die häufigsten Grad 3 toxischen wirkungen Waren Muskel-Skelett-Schmerzen (2,8%), grippeähnliche symptome (2,4%), Magen-Darm-Störungen (1,5%) und Hämatologische Effekte (1,5%).

Toxische wirkungen von Grad 4 oder Höher gerechnet wurden bei vier Patienten Beobachtet, sterben Anastrozol allein erhielten (1,2%) und bei five Patienten, sterben sterben Kombinationstherapie erhielten (1,4%) (P = 1,00). Die vier beobachteten Grad 4 bei Patienten toxische wirkungen, Anastrozol allein erhielten, Waren Thrombose oder Embolie, Gelenkschmerzen, Thrombozytopenie und Dyspnoe sterben. Zwei Patienten, sterben Kombinationstherapie erhielten sterben, zeigten Grad 4 toxische wirkungen (Thrombose oder Embolie bei Einems Patienten und Neutropenie oder Lymphopenie bei Einems Patienten). Daruber Hinaus gab es drei Todesfälle in der Gruppe, sterben sterben Kombinationstherapie erhielten: Ein Patient, 80 Jahre alt, starb ein diverticular Perforation und Heparin-induzierte Thrombozytopenie mit Thromboembolien; ein Patient, 83 Jahre alt, starb eine zerebrovaskuläre Ischämie nach Einems septischen Schock mit Einer Verschlechterung Krankheit assoziiert Sind; und ein Patient, 73 Jahre alt, Der Eine Zubrod Spielpartitur von 2 had, STARB An einem Thromboembolien.

Diskussion

This Studie untersucht Hypothese sterben, sterben Dass Kombination von Anastrozol und Fulvestrant sterben Würde Entwicklung von Fortschreit Erkrankung bei postmenopausalen Frauen mit HR-positivem Brustkrebs verzögern. Das progressionsfreie Überleben Krieg merkbar länger mit der Kombinationstherapie als mit Anastrozol allein. Die Hazard-Verhältnis von 0,80 für sterben Progression oder Tod mit der Kombinationstherapie Krieg Bemerkenswert, vor Allem angesichts der tatsache that Die Gruppe als Anastrozol allein had Eine Bildende höhere mediane progressionsfreie Überleben EMPFANGEN had bei der Gestaltung des Prozesses projiziert. Beide Dosierungen gerechnet wurden mit leichten bis mittelschweren toxischen wirkungen Verbunden Sind, und obwohl Grade 3 bis 5 toxische wirkungen häufiger in der Kombinationsgruppe aufgetreten als in der Anastrozol-alone-Gruppe, der Unterschied Zwischen den Gruppen Krieg nicht merkbar.

Die Kombinationstherapie im Vergleich mit Anastrozol allein führte zu Einer signifikanten Aufgabe Verbesserung im sekundären Endpunkt der Gesamtüberlebenszeit von mehr als 6 Monate (Hazard-Verhältnis für den Tod mit der Kombinationstherapie, 0,81). Of this Befund LEGT nahe that sterben Kombinationstherapie effektiver ist als sterben sequentielle verwendung von Anastrozol und Fulvestrant ist. Obwohl ein großer Teil der Patienten in der Anastrozol-alone-Gruppe (41%), sterben Krankheit mit Einer guten Prognose had gekreuzt Fulvestrant über (WENN Auch Fulvestrant niedrig dosierte), sterben Gesamtüberlebenszeit für sterben Kombinierte Gruppe von Patienten, sterben Anastrozol allein erhielten oder Anastrozol gefolgt von Fulvestrant Blieb schlechter als sterben Gesamtüberlebenszeit für Patienten, sterben Kombinationstherapie erhielten sterben. Es Ist unklar, ob die Erste Gruppe besser ergangen wäre, WENN Patienten sterben Fulvestrant gekreuzt zu hoch dosierten Fulvestrant erhalten had. Die 10,12,13 indirekten Daten, sterben ein of this Stelle sprechen, Sind widersprüchlich. Auf der Seite EINEN Krieg hochdosierte Fulvestrant überlegen als Erste-Line-Hormontherapie in Einer Phase-2-Studie zu Anastrozol. 13 Auf der anderen Seite, im Vergleich von Faslodex in rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs (CONFIRM) -Studie, Fulvestrant Hochdosis im Vergleich zu niedrig dosiertem Fulvestrant, als Second-Line endokrinen treatment mit Einems nicht signifikanten Mediane Überlebensvorteil von assoziiert Krieg nur 2 monaten. 10

Obwohl der Nutzen in BEZUG auf das mediane progressionsfreie Überleben, klein zu sein Scheint, Würde of this Plan Ergebnis nur auf der 50. Perzentile der Überlebenskurven (Abbildung 2) beurteilt, Heynckes nicht sterben späte Trennung der Kurven widerspiegelte. Die Gesamtwirkung der Kombinationstherapie in allen Zeitpunkten Wird besser Durch Die Risikoverhältnis zusammengefasst und DM Log-Rank-P-Wert (die Primäre Analyse) sterben hochsignifikant Torerfolg Waren. Der mittlere Unterschied im Gesamtüberleben Krieg Grösser, Weil Mediane viel später als der Punkt der Trennung der Kurven beurteilt sterben.

Die Meisten früheren Studien haben es versäumt, sterben Überlegenheit der gleichzeitig verabreichten Hormonmodulatoren über einzelne Agenten zu zeigen, 14-21 insbesondere im hinblick auf das Gesamtüberleben. Tatsächlich in der adjuvanten Therapie, Kombination von Anastrozol mit Tamoxifen ist schlechter als allein Anastrozol sterben. 21

Die Meisten speziell®, Kontrast Unsere ergebnisse Mit der Anastrozol-Monotherapie Versus Maximal Östrogene Blockade MIT Anastrozol und Fulvestrant Kombinationstherapie (FACT) Studie, in der Die same Kombination von Anastrozol und Fulvestrant nicht überlegen war allein auf Anastrozol. 22 Allerdings Enthalten sterben FACT-Studie Weniger Patienten (514 Patienten) als sterben aktuelle Studie Getan hat, und Weil sterben Studie eingeschlossenen Patienten mit lokal rezidivierendem Krankheit, mit less Fehlerereignisse, Eine Größere Studie erforderlich Wir gewesen wäre, Verbunden ist, EINEN Unterschied between zu sterben Erkennen sterben Gruppen. Daruber Hinaus Enthalten sterben FACT-Studie Auch Patienten, bei Denen sterben Krankheit fortgeschritten war, während sie Eine adjuvante Chemotherapie erhielten, und alle Patienten Waren in Rückfall nach der treatment der Lokalen Krankheit. Im gegensatz dazu 39% der in Unserer Studie teilnehmenden Patienten Hatten Eine Erkrankung, sterben bei der Präsentation metastasierendem Krieg. Weiterhin ist in der FACT-Studie, in der Kombinationstherapie-Gruppe, 70% der Patienten erhalten had vor Anti-Östrogen-Therapie und 32% gerechnet wurden nach beendigung der adjuvanten endokrinen Therapie während oder bis zu 12 monaten Behandelt.

Die Aufgabe Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit sterben in Unserer Studie Beobachtet Wurde, Wurde nicht in anderen Studien mit Erste-Line-Hormontherapie für HR-positivem metastasierendem Brustkrebs gesehen. 23-27 Insbesondere in den Studien Aromatase-Hemmer-Therapie mit Tamoxifen-Therapie Vergleichen Zu, ist der Nutzen von Aromatasehemmern in BEZUG auf das progressionsfreie Überleben ist fehlgeschlagen in EINEN VORTEIL in BEZUG auf das Gesamtüberleben zu translate, ein Befund, der auf den Crossover von zugeschrieben Wurde einige Patienten in der Tamoxifen-Gruppe zu Einems Aromatasehemmer. Im gegensatz dazu Sind Die ergebnisse Unserer Studie nicht Durch Crossover zur Kombinationstherapie verwechselt, und der vorteil in BEZUG auf das Gesamtüberleben spiegelte genau den Nutzen in BEZUG auf das progressionsfreie Überleben (Hazard-Ratio 0,81 und 0,80, respectively). Eine Studie niedrig dosierte Fulvestrant mit Tamoxifen Vergleich zeigte Keinen Unterschied Zwischen den Gruppen in das progressionsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben, war darauf hindeutet, that sterben Kombinationstherapie, Anstätt Fulvestrant Therapie allein, sterben Aufgabe Verbesserung Unserer Studie vermittelt. 3

Obwohl der Anteil der Patienten, sterben Metastasen bei der Präsentation in of this Studie Hatten mag hoch Erscheinen (fast 40%) Wurde The population in Unserer Studie Ausgewählt bei ausreichend niedrigen Risiko zu sein Chemotherapie zu verzichten. Daruber Hinaus zeigte Eine Frühere Studie Patienten mit metastasiertem Brustkrebs beteiligt that, obwohl nur 18% der Patienten Metastasen bei der Präsentation had of this percentage mit dem Alter und Hormon-Rezeptor-Positivität erhöht. 28

Zusammengenommen Deuten sterben ergebnisse Unserer Studie that Versuche der adjuvanten Therapie sollte, in DM durchgeführt Werden, ist sterben Kombination Aus einem Aromatase-Inhibitor und hochdosiertem Fulvestrant verglichen mit Einems Aromatasehemmer alleine oder hochdosierten Fulvestrant allein bei Patienten mit Östrogen-Rezeptor -positiven Tumoren, für Chemotherapie ist nicht erforderlich Wir sterben.

Unterstützt Durch Zuschüsse aus dem National Cancer Institute (CA32102, CA38926, CA35431, CA35281, CA20319, CA04919, CA67575, CA58861, CA37981, CA46368, CA86780, CA46282, CA63848, CA12644, CA27057, CA95860, CA35119, CA46441, CA11083, CA45450, CA35178 , CA13612, CA58882, CA45377, CA45807, CA58723, C14028, CA128567, CA22433, CA52654, CA45560, CA35261, CA073590, CA45808, CA35192, CA42777, CA16385, CA35176, CA63845, CA35128, CA35090, CA63844, CA76447, CA58416, CA63850, CA76462 , CA35262, CA77202 und CCSRI155469) und Astrazeneca.

Offenlegung Formen von den Autoren zur verfügung Gestellt Sind with the Vollständigen Text of this article bei NEJM.org.

Informationen zur Quelle

Von der University of California Irvine Medical Center, Chao Familie Comprehensive Cancer Center, Orange (R.S.M.); SWOG Statistische Center (W.E.B. D.L.L.) und Puget Sound Cancer Consortium / Seattle Cancer Care Alliance (J.R.G.) — BEIDE in Seattle; Loyola University Chicago Stritch School of Medicine, Maywood, Illinois (K.S.A.); London Health Sciences Center / National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, London, ON, Kanada (T.A.V.); Wichita Gemeinschaft Clinical Oncology Program (CCOP), Wichita, KS (S.R.D.); Northwest CCOP / Northwest Permanente, Portland, OR (N.R.T.); University of Michigan, Ann Arbor (D.F.H.); University of Arizona / Arizona Cancer Center, Tucson (R.B.L.); und der University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston (G.N.H.).

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