Klinische Auswirkungen von t (14; 18) in …

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Klinische Auswirkungen von t (14; 18) in Diffuse Large B-Zell-Lymphom

Objektiv

Jüngste Studien Haben vorgeschlagen, that t (14; 18) vorhanden ist, in Einems signifikanten Anteil der diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCLs). Jedoch bleibt sterben prognostische bedeutung of this Translokation und seine Beziehung mit BCL-2-Protein-Expression umstritten. und BCL-2-Protein-Expression in der Prognose von DLBCLs; Unsere Studie zielte darauf ab, Vorhersagekraft von t zu untersuchen (18 14) sterben.

Methoden

Biopsien von 106 DLBCLs gerechnet wurden unter verwendung von Inter-Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) untersucht. Immunphänotypische Analyse von CD20, CD3, CD10, BCL-6, MUM1 und BCL-2 Wurde Durch Immunhistochemie durchgeführt. SPSS 13.0 Software Wurde für sterben statistische Analyse used.

ergebnisse

Die t (14; 18) Würde in 27 von 106 Gefallene (25,5%) identifiziert. Die Prozentsätze der exprimierenden Tumorzellen CD10, BCL-6, MUM1 und BCL-2-Waren 21,7%, 26,4%, 56,6% und 73,6% Betragen. Das Vorhandensein of this Translokation Krieg merkbar mit der Expression von CD10 und immunphänotypische Subtyp korreliert (p&# X0003c; 0.001). (; 18 14) es wurde kein zusammenhang between Bcl-2-Proteinexpression und sterben anwesenheit von t Beobachtet. Die multivariate Analyse Bestätigte that Torerfolg t (14; 18) und BCL-2-Expression merkbar with the Überleben Verbunden Waren. Daruber Hinaus Patienten mit t (14; 18) had schlechtere Prognose, im Vergleich zu Denen mit BCL-2-Expression (für das Gesamtüberleben: Risikoverhältnis 4235; 95% CI, 2,153-8,329, p&# X0003c; 0.001 vs. Gefahr Ration, 2743; 95% CI, 1,262-5,962, p = 0,011).

Schlussfolgerungen

Die t (14; 18) ist ein nützlicher prognostisches Werkzeug für die Bewertung der DLBCL Immunphänotyp und Prognose. sollte als Routinediagnosetest in Diesen Gefallene Enthalten sein, Prognose von GCB (Keimzentrum artige B-Zelle) DLBCL Patienten sollte mit der Prüfung der anwesenheit of this Translokation, und den Nachweis von t (18 14) Erfolgen sterben.

Stichwort: Chromosomentranslokation, t (14; 18), Fisch, Analyse Überleben, Diffuse Grossen B-Zell-Lymphom

Introduction

Diffuse großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist als Eigenständige Einheit Lymphom kategorisiert, nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Klassifikation [1]. Es ist sterben häufigste Subtyp des Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), war ETWA 40% bis 50% für Erwachsene NHL-Fälle. Die Inzidenz von NHL ist derzeit zu erhöhen. Es ist jetzt der fünfthäufigste Krebs weltweit [2 — 4].

Hinweise darauf, that DLBCL nicht Eine einzelne Krankheit, Sondern Eine heterogene Gruppe von Tumoren mit Verschiedenen Klinischen Kurse, Histologie und molekulare und zytogenetische Merkmale. DERZEIT ist das Internationale prognostische Index (IPI) Modell am häufigsten used, um das Plan Ergebnis von DLBCL vorherzusagen [5]. Aber Auch Patienten Innerhalb von identischen IPI Kategorien can auffallende Variabilität in der Prognose aufweisen, Heterogenität of this Bösartigkeit hindeutet sterben. Molekulare und zytogenetische Untersuchungen von NHLs Haben gezeigt, that chromosomale und genetische Anomalien Sind mit den Biologischen und Klinischen Merkmale dieser Erkrankungen gezeigt, und sie that als Nützliche prognostische Marker Dienen Könnte.

Die t (14; 18) (q32; q21) -Translokation, berichtet in ETWA 10% bis 40% DLBCL Fälle [6 — 8]. ein charakteristisches merkmal von follikulärem Lymphom ist und das auslösende EREIGNIS der Lymphome [9] betrachtet. Die Translokation between Diesen Beiden Chromosomen kontrastiert sterben Bcl-2 Locus (befindet Sich auf 18q21) NEBEN den regulatorischen Regionen des IGH (Locus bei 14q32), sterben den regulatorischen Bereich des Proto-Onkogen modifiziert Bcl-2 war zu Einer Bcl-2-Überexpression. BCL-2 ist ein anti-apoptotische Protein, Dessen Überexpression Gegenüber mitochondrialen apoptotischen Wege. Die anwesenheit von t (14; 18) (; 18 14) für Pathogenese von DLBCL mit t wichtig sein sterben. Jedoch bleiben sterben prognostische WIRKUNG of this Translokation und seine Beziehung mit BCL-2-Protein-Expression umstritten [10 11].

In früheren Berichten, Polymerase-Kettenreaktion (PCR) Würde Erkennen t oft ZU (14; 18) used, während es that FISH bei der Untersuchung von genetischen Anomalien der Goldstandard ist berichtet Worden ist. DAHER war das Ziel of this Studie Häufigkeit von t zu bestimmen sterben (14; 18) in FISH DLBCL Durch und ihre Korrelation mit BCL-2-Proteinexpression und sterben Prognose Patienten Eines, Eine wissenschaftliche grundlage für sterben Prognose von DLBCL Patienten.

Materialen und Methoden

Fallauswahl

Insgesamt 106 Proben von DLBCL-Patienten an der Shan Xi Tumor Hospital in China Behandelt gerechnet wurden in of this Studie untersucht. Einschlusskriterium Krieg Eine DLBCL Diagnostizieren der between 2000 und 2007. Die t (14; 18) Wurde Nachgewiesen Durch FISH. Alle Fälle gerechnet wurden Durch pathologische Überprüfung wettet und gerechnet wurden nach der World Health Organization-System klassifiziert [1]. Klinische und Follow-up-Daten aus den entsprechenden gerechnet wurden Medizinischen Aufzeichnungen in der Hämatologie-Abteilung des same Krankenhaus erhalten. Alle Patienten gerechnet wurden neu diagnostizierten und nicht vorbehandeltem; sie erhielten CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon) oder CHOP-ähnlichen Chemotherapie. Unter Diesen Patienten erhielten neun Rituximab zusammen mit Kombinations-Chemotherapie und acht erhielten Eine additional Strahlentherapie. Eine Schriftliche Einverständniserklärung Würde von allen Patienten erhalten, nach der Deklaration von Helsinki.

FISH-Analyse

Interphase-FISH Wurde auf Paraffin- eingebetteten Gewebeschnitten durchgeführt, t (14; 18) zu detektieren, Wie zuvor beschrieben [12]. Im Handel erhältliches Zweifarben, gerechnet wurden used, um Dual Fusions IGH / BCL-2-Sondensätze (05J71-001), nach Angaben des Herstellers&# X02019; s Anweisungen (www.Vysis.com). Der LSI IGH / BCL-2 Zweifarbige Fusions Translokation sonde is a Mischung Aus einer Sonde LSI IGH Westerwaldkreis.png mit SpectrumGreen und Einems LSI BCL-2-Sonde mit SpectrumOrange gekennzeichnet. Eine Translokation Wurde Durch Die anwesenheit von Zwei gelbe Fusionssignale oder benachbarten roten und grünen Signale auf anomale Chromosomen 18 BZW. 14 Definiert. Mindestens 200 Intakt, nicht überlappenden Kerne gerechnet wurden Durch Zwei Pathologen mit Einems Leica TCS SP5 Laser Scanning Konfokalmikroskop (LSCM) bewertet. Der positive prädiktive Cutoff-Wert used Wurde, Krieg 3,9% der Tumorzellen im Verdacht und Wurde Durch Untersuchung von Zehn Kontrollproben sterben [12] Bestimmt.

Immunhistochemie (IHC)

IHC Wurde auf archivierten Paraffin eingebetteten Gewebeproben Durch Die Envision-Verfahren durchgeführt, sterben antikörper von CD20 mit (L26; Maxin Bio, China), CD3 (MAB-0200; Maxin Bio, China), CD10 (Klon 56C6; Maxin Bio, China) BCL-6 (GI191E / A8, Santa Cruz, China), MUM1 (Klon MUM1p, Santa Cruz, China) und BCL-2 (MAB-0012; Santa Cruz, China). Für BCL-6 und MUM1 gerechnet wurden Gesenk immunhistochemischen ergebnisse positiv bewertet, mindestens, ideal für 30% der Tumorzellen Kern Immunreaktivität zeigte. Für CD10 und BCL-2, Wurde membranöse Reaktivität in mehr als 30% der Zellen positiv [13] betrachtet. laut Hans&# X02019; s Methode, immunhistochemischen Nachweis von CD10, BCL-6 und MUM1 Wurde used DLBCL in GCB zu klassifizieren und nicht-GCB Gruppen [13]. Das GCB Untergruppe umfasste alle Tumoren with the CD10 + oder CD10 &# X02013; / BCL-6 + / MUM1 &# X02013; Immunophänotyp. Andere Fälle gerechnet wurden in sterben nicht-GCB Untergruppe klassifiziert ist, einschließlich MUM1 + Tumoren, unabhängig von ihrer BCL-6-Stand (CD10 &# X02013; / BCL-6 + / MUM1 + oder CD10 &# X02013; / BCL-6 &# X02013; / MUM1 +).

Statistische Analyse

Das Gesamtüberleben (OS) als das Zeitintervall between DM zeitpunkt der Diagnose und-DM zeitpunkt des Todes oder der Letzten Follow-up festgelegt. Todesfälle Durch andere Ursachen während Lymphomremission gerechnet wurden zensiert. Das progressionsfreie Überleben (PFS) Wurde nach DM ansprechen als Die Zeit von der Diagnose bis zur Progression, Rezidiv gemessen oder Tod von Lymphomen. Pearson&# X02019; s &# X003c7; 2-Test-oder Fisher&# X02019; s Wurde Exakt-Test used suchten unterschiede Zwischen den Variablen zu bestimmen sterben. Die Kaplan-Meier-Methode with the Log-Rank-Test-Würde durchgeführt sterben OS-Rate zu schätzen und das Überleben unterschiede Zwischen den Gruppen zu Vergleichen. P -Wert &# X0003c; 0,05 Wurde als statistisch merkbar angesehen, und alle P Werte Waren zweiseitig. Überleben unterschiede Zwischen den Gruppen gerechnet wurden with the Cox Proportional Hazard Modell Analysiert. Alle Statistischen Analysen gerechnet wurden mit SPSS 13.0 für Windows-(SPSS Inc. Chicago, IL, USA) durchgeführt.

ergebnisse

Klinische Merkmale der Patienten

Die Follow-up-Periode der 106 Patienten lag 0,5 bis 104 Monate, und ihre mittlere Überlebenszeit Betrug 23,4 Monate. Insgesamt gerechnet wurden 73 Patienten mit primären Knoten Präsentation diagnostiziert, und 33 Patienten mit gerechnet wurden extranodal Präsentation, mit Einems Mittleren Alter von 56,5 JAHREN (Bereich 15 bis 92) diagnostiziert. Insgesamt 44 Patienten, Die Hohe ECOG-Performance-Status präsentiert (&# X02265; 2), und 39 Patienten Hatten Eine hohe IPI-Score (&# X02265; 3). Es waren 56 Fälle von Ann Arbor Stadium I-II, und sterben verbleibenden Fälle Waren bei III-IV Stufe. Erhöhte Spiegel von Serum-L-Lactatdehydrogenase (LDH) gerechnet wurden bei 55 Patienten Beobachtet Wird, im Bereich von 242 bis 1651 IU / l (normal: &# X02264; 240 IU / L). Alle Patienten, mit ausnahme von Zwei Gefallene intensive Kombinationschemotherapie nach der Aufnahme, und ein Patient unterzog Sich Einer Strahlentherapie erhielten.

t (14; 18) chromosomale Translokation

Die t (14; 18) Wurde in 25,5% (27 von 106) der Fälle mit DLBCL (1A Beobachtet und &# X200B; und 1B). 1B). Die primären Seiten von t (14; 18) Waren variabel: Lymphknoten (n = 16) Auge (n = 1), Schilddrüse (n = 2), Gebärmutterhals (n = 1), des Gastrointestinaltraktes (n = 4), der Haut (n = 1) und Brust (n = 2). Es gab Keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz von t (14; 18), nach DEM primären Standort. Die Beziehungen Zwischen t (14; 18) und der CD10 Immunphänotyp Beobachtet. Von 23 CD10-positive Fälle, 14 (60,9%) Waren t (14; 18) -positiven (P &# X0003c; 0.001). Von 26 Gefallene GCB DLBCL, 14 (53,8%) Waren t (14; 18) -positiven (P &# X0003c; 0.001). (; 18 14) (Tabelle 1) Wurde jedoch keine signifikante Korrelation between Bcl-2-Proteinexpression und sterben anwesenheit von t Beobachtet.

Fluoreszenz vor Ort Hybridisierungs Bilder, Die Eine LSI IGH / BCL-2 Dual-Farbe und Doppel-Fusion Sonde erhalten with the IGH / BCL-2-Translokation zu Erkennen. A, Nuclei von Tumorzellen ohne sterben IGH / BCL-2-Translokation, zeigt Zwei Orange und Zwei grüne Signale, B, .

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