DNA-Reparatur-Defekte und Olaparib …

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Herausgeber's Hinweis: Die Erzählung und Untertitel für Hörgeschädigte in diesem Video Sind in englischer Sprache. Für Untertitel in 13 anderen Sprachen FINDEN Sie in diesem Video auf der Website der Weltgesundheitsorganisation.

DNA-Reparatur-Defekte und Olaparib in metastasierendem Prostatakrebs

Joaquin Mateo, M. D. Suzanne Carreira, Ph.D. Shahneen Sandhu, M. D. Susana Miranda, B.Sc. Helen Mossop, M.Math.Stat. Raquel Perez-Lopez, M. D. Daniel Nava Rodrigues, M. D. Dan Robinson, Ph.D. Aurelius Omlin, M. D. Nina Tunariu, M.D.Res. Gunther Boysen, Ph.D. Nuria Porta, Ph.D. Penny Flohr, B.Sc. Alexa Gillman, B.Sc. Ines Figueiredo, B.Sc. Claire Paulding, B.Sc. George Seed, M.Sc. Suneil Jain, M. D. Christy Ralph, M. D. Andrew Protheroe, M. D. Ph.D. Syed Hussain, M. D. Robert Jones, M. D. Ph.D. Tony Elliott, M. D. Ph.D. Ursula McGovern, M. D. Ph.D. Diletta Bianchini, M. D. Jane Goodall, B.Sc. Zafeiris Zafeiriou, M. D. Chris T. Williamson, Ph.D. Roberta Ferraldeschi, M. D. Ph.D. Ruth Riisnæs, F.I.B.M.S. Bernardette Ebbs, B.T.E.C. Gemma Fowler, B.Sc. Desamparados Roda, M. D. Wei Yuan, Ph.D. Yi-Mi Wu, Ph.D. Xuhong Cao, M. S. Rachel Brough, Ph.D. Helen Pemberton, Ph.D. Roger A’Hern, Ph.D. Amanda Swain, Ph.D. Lakshmi P. Kunju, M. D. Rosalind Eeles, M. D. Ph.D. Gerhardt Attard, M. D. Ph.D. Christopher J. Herr, Ph.D. Alan Ashworth, Ph.D. Mark A. Rubin, M. D. Karen E. Knudsen, Ph.D. Felix Y. Feng, M. D. Ph.D. Arul M. Chinnaiyan, M. D. Ph.D. Emma Hall, Ph.D. und Johann S. de Bono, M. B. Ch.B. Ph.D.

N Engl J Med 2015; 373: 1697-1708 29. Oktober 2015 DOI: 10,1056 / NEJMoa1506859

Kommentare offen bis 4, November 2015

Hintergrund

Prostatakrebs is a heterogene Erkrankung sterben Aber current Behandlungen sind auf Molekular Schichtung basieren. Wir vermuten, that metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs mit DNA-Reparaturdefekte zu Poly reagieren Würde (Adenosindiphosphat [ADP] -Ribose) Polymerase (PARP) Hemmung mit olaparib.

Methoden

Wir führten Eine Phase-2-Studie, in der Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs mit olaparib Tabletten in Einer Dosis von 400 mg Zweimal Täglich Behandelt gerechnet wurden. Der Primäre Endpunkt war Ansprechrate sterben, Definiert Entweder als Eine Objektive Reaktion nach Kriterien Response-Auswertung in soliden Tumoren, Version 1.1, oder als Eine Reduktion von mindestens 50% in der Prostata-Spezifisches Antigen-Ebene oder Einer bestätigten Verringerung der zirkulierenden Tumor-Zelle von 5 oder mehr Zellen pro 7,5 ml Blut auf Weniger als 5 Zellen pro 7,5 ml Zählen. Gezielte Next-Generation-Sequenzierung, Exoms und Transkriptom-Analyse und digitale Polymerase-Kettenreaktion-Tests gerechnet wurden ein Proben von mandatierten Tumorbiopsien durchgeführt.

ergebnisse

Insgesamt gerechnet wurden 50 Patienten in Studie sterben; alle Hatten abirateron oder Enzalutamid erhalten had, vor der treatment mit Docetaxel, 49 (98%) erhielten, und 29 (58%) erhalten had Cabazitaxel. Sechzehn von 49 Patienten, Die Eine Antwort bewertet Werden konnten (33%; 95% Konfidenzintervall, 20-48), Wobei 12 Patienten sterben Studie treatment für mehr als 6 Monate zu erhalten. Next-Generation-Sequencing-homozygote Deletionen, schädliche Mutationen identifiziert, oder in der DNA Sowohl-Reparatur-Gene — einschließlich BRCA1 / 2. Geldautomat. Fanconi-Anämie-Gene, und CHEK2 — In 16 von 49 Patienten, Die Eine (33%) beurteilt Werden Könnte. Von 16 Patienten Diesen HATTEN 14 (88%), um Eine Antwort auf olaparib, einschließlich aller sieben Patienten mit BRCA2 VERLUST (4 mit biallelic Somatische VERLUST und 3 mit Keimbahnmutationen) und 4 von 5 mit Geldautomat Aberrationen. Die Spezifität des Biomarkers Suite Betrug 94%. Anämie (in 10 der 50 Patienten [20%]) und Müdigkeit (in 6 [12%]) Waren sterben häufigsten Grad 3 oder 4 unerwünschten EREIGNISSE, ergebnisse, sterben mit früheren Studien von olaparib konsistent Sind.

Schlussfolgerungen

Die treatment DEM PARP-Inhibitor olaparib bei Patienten MIT, Derens Prostatakrebs nicht mehr reagiert auf Standard Anwendungen und sterben Auf eine hohe Ansprechrate führte Defekte in der DNA-Reparatur-Gene had. (Gefördert von Cancer Research UK und andere; ClinicalTrials.gov Nummer NCT01682772 ;. Cancer Research UK-Nummer, CRUK / Straße 11/029)

QUICK TAKE Video-Zusammenfassung

Die TOPARP-A-Studie

Prostatakrebs sterben ist am häufigsten auftretende Krebsart Bei Männern und sterben sechsthäufigste Todesursache Durch Krebs Bei Männern auf der Welt Ganzen. 1 Die interpatient molekularen Heterogenität of this disease ist allgemein Bekannt; jedoch hat treatment bisher nicht molekular geschichtet Worden sterben. 2,3 Es wäre Nützlich, prädiktive Biomarker zu identifizieren, um Eine präzisere treatment für this disease. 4

Metastasiertem, Kastration-resistenten Prostatakrebs can Genomische Aberrationen, mit der DNA-Reparatur stören sterben. 3,5 Einige of this Abweichungen gerechnet wurden mit empfindlichkeit Gegenüber Platin und Poly (Adenosindiphosphat [ADP] -Ribose) Polymerase (PARP-Hemmer) Verbunden ist that sterben treatment mit Einems PARP-Inhibitor war darauf hindeutet, Kanns Eine synthetische tödliche Wechselwirkung Nutzen. 6-9 PARP ist in der DNA Mehrere Aspekte-Reparatur beteiligt Sind, und der PARP-Inhibitor olaparib (Lynparza, Zeneca) Wurde zur treatment von Eierstockkrebs Zugelassen mit recently BRCA1 / 2 Mutationen. 10,11

PARP-Hemmung hat haltbare Anti-Tumor-aktivität Bei Männern mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs und schädliche Keimbahn BRCA2 Mutationen, Eine Krankheit mit Teilmenge Einer Schlechten Prognose Verbunden. 8,12-14 Wir vermuten, that olaparib Haben Anti-Tumor-aktivität in sporadischen Gefallene von metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs mit DNA-Reparaturdefekten Würde. In of this Klinischen Studie (TOPARP-A, Versuch von PARP-Hemmung in Prostate Cancer) behandelten wir Männer mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs mit olaparib, von allen Patienten Frischen Tumor-Biopsie-Proben zu erhalten Biomarker-Studien Sowohl aus der Keimbahn zu leiten und Somatische DNA, einschließlich Exoms und Transkriptom-Sequenzierung, sterben um Genomische Aberrationen, WENN vorhanden, mit Verbunden empfindlichkeit Gegenüber PARP-Hemmung in of this disease aufzuklären.

Methoden

Studie Aufsichts

Of this Forscher initiierte Studie Wurde von der TOPARP Protocol Development Group (siehe Ergänzungs Anhang. Verfügbar DM Vollständigen Text mit of this article bei NEJM.org) Entwickelt und vom Wurde Institut für Krebsforschung und der Königlichen Marsden NHS Foundation Trust mitgetragen. Zeneca zur verfügung Gestellt olaparib frei von Kosten and a Teil der Finanzierung in Zusammenarbeit MIT-DM Nationalen Institut für Gesundheitsforschung Cancer Research Network had Aber keine andere Rolle in der Studie. von der Forschungsethikkommission In jeder teilnehmenden Webseiten und Durch Die Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency Genehmigt Die Studie Würde. Es wurde von Einem Unabhängigen Lenkungsausschuss und Einems Unabhängigen Data Monitoring Committee Überwacht. Die Daten gerechnet wurden gesammelt und Analysiert Durch Die Klinischen Studien und statistische Einheit am Institut für Krebsforschung und gerechnet wurden von allen Autoren interpretiert. Das Manuskript Würde von den Ersten und Letzten Autoren geschrieben. Alle Autoren überprüft das Manuskript und bürgen für sterben Richtigkeit und Vollständigkeit der Daten und für Treue der Studie zu Protokoll sterben. sterben bei NEJM.org verfügbar ist.

Die Patienten

Geeignete Patienten histologisch bestätigtem Hatten, metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs mit der Progression nach Einems oder der Zwei Regimen Chemotherapie. Weitere Förderkriterien Enthalten Eine Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status-Score von 0 bis 2 (Auf einer Skala von 0 bis 5, Wobei 0 keine symptome zeigt und Bildende höhere Werte anzeigt zunehmende Behinderung); keine vorherige Exposition Gegenüber Platin, Cyclophosphamid, Mitoxantron oder PARP-Inhibitoren; Dokumentation von Krebsprogression auf der Basis von Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 2 (PCWG2) kriterien (die Ergänzungs Anhang), 15 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, oder Beide Gruppen von kriterien 16; ausreichende Organfunktion; und 5 oder mehr zirkulierende Tumorzellen pro 7,5 ml Blut. Komplette Förderkriterien Sind in der Ergänzungs Anhang zur verfügung. Alle Patienten Bereitgestellt informierte Zustimmung geschrieben.

Studiendesign, treatment, und End-Punkte

TOPARP-A Krieg Eine Frei Label-, Single Gruppe, zweistufigen, Phase 2, Multi-Site-Studie (Abb. S1 in der Ergänzungs Anhang). Alle Patienten mit gerechnet wurden olaparib Tabletten in Einer Dosis von 400 mg bis zum Zweimal Täglich Auftreten von radiologischen Progression, Eindeutige klinische Progression, inakzeptable Nebenwirkungen, Widerruf der Zustimmung oder Tod Behandelt. Dosis-Modifikation Richtlinien für Verwaltung von toxischen wirkungen gerechnet wurden umgesetzt sterben.

Der Primäre Endpunkt Krieg sterben Ansprechrate. Eine Antwort Wurde als Eine der definierten følgende: eine Antwort according RECIST, Version 1.1; Eine Verringerung des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) von 50% oder mehr; oder Eine umwandlung in sterben zirkulierende Tumorzellzahl, sterben Durch Eine Verringerung der Anzahl von zirkulierenden Tumorzellen von 5 oder mehr pro 7,5 ml Blut als Ausgangswert auf Weniger als 5 pro 7,5 ml während der treatment mit Einems bestätigenden beurteilung angezeigt ist ein 4 Wochen später. Sekundäre Endpunkte Waren sterben Radiologischen das progressionsfreie Überleben (Definiert als Die Zeit bis zum Ersten Anzeichen von Zwei Neuen Läsionen Auf einem Knochenscan plus zwei additional Läsionen Auf einen Zweit-Scan, Wie PCWG2 kriterien Informationen angegeben; Progression according RECIST, Version 1.1, oder Tod), das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben, Die Zeit zu PSA-Progression (Eine 25% ige erhöhung der PSA-Wert), der Anteil der Patienten mit umwandlung des zirkulierenden Tumorzellzahl, olaparib Sicherheit der und sterben und Unerwünschte eREIGNISSE.

Assessments

Disease Einschätzungen zu Beginn der Studie durchgeführt und alle 12 Wochen Enthalten Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie Untersuchungen (MRT) und sterben Ganzkörper-Knochen-Scanning, PSA-Messungen und zirkulierende Tumorzellen zählt. Zusätzliche zirkulierende Tumorzellzählungen gerechnet wurden nach 1, 2 durchgeführt, 4 und 8 Wochen nach der treatment. Radiologische Auswertungen unterlagen retrospektive zentrale Überprüfung von Radiologen, sterben keine Ahnung von den Ergebnisdaten Waren. Die Sicherheit Würde Durch überwachung der unerwünschten EREIGNISSE, abgestuft bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTCAE), Version 4.0 (siehe Ergänzungs Anhang) sterben. Proben von protokoll angegebenen Biopsien gerechnet wurden bei Screening und in den Ersten 4 Wochen der treatment von allen Patienten erhalten.

Biomarkerstudien

Alle Biomarker-Studien gerechnet wurden prospektiv geplant. Whole-Exoms Sequenzierung und Transkriptom-Studien gerechnet wurden aus Frischen Gefrorenen Tumor-Biopsie-Proben vor der treatment erhalten auf DNA durchgeführt; Keimbahn-Ganz Exoms Sequenzierung Würde auf DNA aus Speichelproben durchgeführt. This Studien gerechnet wurden an der University of Michigan durchgeführt, Wie zuvor beschrieben. 3,17 Gezielte Nächsten-Generation Sequenzierung Studien gerechnet wurden am Institut für Krebsforschung 18,19 durchgeführt; Bibliotheken gerechnet wurden unter verwendung des GeneRead DNAseq Panel (Qiagen) und Auf einem MiSeq Sequenzer (Illumina) ausgebildet ist. Kopienzahl-Daten gerechnet wurden Profilierung mittels Tröpfchen digitalen Polymerase-Kettenreaktion (PCR) Test mit der verwendung des QX100 Droplet Digitale-PCR-Systems (Bio-Rad) validiert. 19 zirkulierende Tumor-Zellzahlen unter verwendung von Cellsearch (Janssen Diagnostics) durchgeführt gerechnet wurden. 20 Für sterben Begünstigte Zwecke der Die ergebnisse der Nächsten-Generation Sequenzierung with the ansprechen auf treatment korrelieren, gerechnet wurden sterben Patienten als positiv oder negativ für sterben Genomische Defekte in der DNA-Reparatur-Gene klassifiziert sterben. Ein Patient Wurde als Biomarker-positiv zu sein, WENN Eine homozygote Deletion oder schädliche Mutation in Einem Gen identifiziert Wurde berichtet, in der DNA Entweder-SCHADEN zu reparieren oder empfindlichkeit Gegenüber PARP-Hemmung beteiligt zu sein. 21-23 PTEN und ERG-Protein-Expression Würde Profilierung mittels immunhistochemischen beurteilung 24 (Einzelheiten FINDEN Sie in der Zus Anhang) Bestimmt.

Statistische Analyse

Eine Kohorte von 45 Patienten Wurde für TOPARP-A geplant, sterben EINEN zweistufigen, Phase-2-Entwurf had (30 Patienten in Stufe 1 und 15 in Stufe 2), mit Einer Rücklaufquote von 5% oder less for the Nullhypothese and a Rücklaufquote von mehr als 20% für sterben alternative Hypothese (bei Einems alpha-Wert von 0,02 and a beta-Gehalt von 0,10). Sicherheitsanalysen und Waren beschreibend umfasste alle Patienten mindestens Eine Dosis von olaparib zu EMPFANGEN. Die Analysen der Reaktion Endpunkte alle Patienten Eingeschlossen sterben Auf eine Antwort bewertet Werden konnten, mit Korrelat Biomarkerbasierte Antwort-Analysen für alle this Patienten durchgeführt. Statistische Analysen gerechnet wurden with the Einsatz von Stata-Software, 13 Version (StataCorp) durchgeführt Wird, Auf einer Momentaufnahme der am April Genommen 24 Daten 2015, als preplanned, Wenn alle Patienten brachen sterben treatment Hatten entweder oder erhielten Eine treatment für mehr als 6 Monate.

Eine zweiseitige Exakte binomischen 95% Konfidenzintervall Wurde für sterben Antwort-Rate berechnet. Prozentuale Veränderungen der PSA-Werte und zirkulierende Tumorzellzählungen gerechnet wurden in Wasserfalldiagramme und Längszeitdiagramme dargestellt. Time-to-Event-Endpunkte (radiologisch progressionsfrei, das progressionsfreie und das Gesamtüberleben), ab DM zeitpunkt der Eintritt in Die Studie gemessen gerechnet wurden mit Hilfe von Methoden Kaplan-Meier bewertet. Die Assoziation von Biomarkern mit ansprechen auf treatment Wurde mit Hilfe des Chi-Quadrat-Test-oder Fisher-Test entsprechend getestet sterben. Univariable und multivariable logistische Regressionsmodelle gerechnet wurden sterben unbereinigten und bereinigten Odds Ratios für Eine Antwort zu berechnen. Für sterben Vereinigung der Time-to-Event-Endpunkte mit Biomarkern Der Status Wurde ein Log-Rank-Test-used, und Hazard Ratios gerechnet wurden unter verwendung Eines modelle Proportional-Gefahren Cox berechnet (mit Einer von Risikoverhältnis Weniger als 1,00 war Auf eine Reduzierte Risiko der eREIGNISSE in der Biomarker-positive Untergruppe). Der Proportional-Hazard-annahme Würde with the Einsatz von Schoen Residuen getestet.

ergebnisse

Studie Patienten

Von Juli 2012 bis September 2014, insgesamt 50 Patienten (30 in der Stufe 1 und 20 in Phase 2 der Studie) gerechnet wurden bei sieben Zentren eingeschrieben. Alle Patienten erhielten mindestens Eine Dosis von olaparib. Ein Patient Krieg verloren Follow-up nach der Ersten Woche; das Data Monitoring Committee Entschieden that this Patienten nicht Auf eine Antwort (Abb. S2 in der Ergänzungs Anhang) ausgewertet Werden konnten. Zum zeitpunkt der Daten Cutoff, 35 der 50 Patienten (70%) gestorben war, mit 4 Patienten nach mindestens 40 Wochen der Therapie in der Untersuchung verbleibt. Das Mediane Gesamtüberlebenszeit Betrug 10,1 Monate (Quartilsabstand, 5,1-15,6), mit Einems medianen Follow-up von 14,4 monaten (Bereich 1,4 bis 21,9). Tabelle 1 Tabelle 1 Baseline-Charakteristika 50 Patienten der Studie der. EINEN Überblick über Baseline-Charakteristika der Patienten sterben.

Anti-Tumor-aktivität

Sechzehn 49 Patienten der, die Eine Antwort auf olaparib auf der Basis der zusammengesetzten Definition der Reaktion im Studienprotokoll Informationen angegeben ausgewertet Werden konnten (Ansprechrate, 33%, 95% Konfidenzintervall, 20-48). Die mittlere Dauer der treatment for the 16 Patienten, Die Eine Reaktion had Betrug 40 Wochen, bei 12 Patienten olaparib für mehr als 6 Monate EMPFANGEN und 4 Patienten für mehr als 12 Monate zu erhalten. Insgesamt 11 der 49 Patienten (22%) HATTEN Verringerungen in der PSA-Wert von 50% oder mehr. Der Median zirkulierenden Tumorzellzahl zu Beginn der Studie Betrug 37 Zellen pro 7,5 ml Blut (Quartilsabstand von 14 bis 110); 14 der 49 Patienten (29%) Hatten ein bestätigter Verringerung der Tumorzellzahl auf Weniger als 5 Zellen pro 7,5 ml Zirkuliert. Von 49 Patienten den, sterben ausgewertet Werden konnten, 32 (65%) Hatten zu Beginn der Studie messbarer Krankheit nach RECIST, Version 1.1; 6 of this Patienten (19%) Hatten Eine Bestätigte radiologisch partielles ansprechen (Tabelle 2 Tabelle 2 Änderungen in PSA-Werte und CTC Counts, beste Radiologischer Antwort, Dauer der treatment, und Biomarkerbasierte-Status für sterben 16 Patienten mit Einems ansprechen auf sterben treatment. ).

Defekte in der DNA-Schaden-Reparatur-Gene

Gepaart Proben von Tumorbiopsien vor der treatment durchgeführt und während der treatment Waren für alle Patienten in der Studie teilnehmen; 28 Patienten gerechnet wurden Knochenmarkbiopsien und 22 unterzog Bildgebung geführte Biopsien von Knoten- oder viszerale Metastasen. Von 49 Patienten den, sterben Auf eine Antwort bewertet Werden konnten, 43 had Tumor-Biopsie-Material, das geeignet ist für sterben nächste-Generation-Sequenzierung Krieg. Für Die Anderen six Patienten gerechnet wurden bei der Diagnose erhaltenen Proben Archiv Tumor Analysiert.

Insgesamt 16 Patienten (33%) HATTEN Tumorabbildungsfehler in der DNA-Reparatur-Gene (Abbildung 1 Abbildung 1 Genomic Abbildungsfehler in der DNA-Reparatur bei Patienten mit metastasiertem, Kastration-resistentem Prostatakrebs.). BRCA2 Aberrationen gerechnet wurden bei 7 Patienten Nachgewiesen: 2 somatischen homozygote Deletionen had, had 2 Eine Kombination von somatischen Mutationen und den Verlust der Heterozygotie und 3 had Eine bisher nicht identifizierte Keimbahn pathogene Mutation mit somatischen VERLUST des Zweiten Allelen. Fünf weitere Patienten mit Tumoren Hatten Geldautomat Aberrationen. Drei of this Patienten Keimbahnmutationen vorhergesagt zu verursachen Verkürzung des ATM-Protein und 2 der 3 had Auch aberrante Allels in somatischen DNA (1 mit Verlust der Heterozygotie und 1 mit Einer Missense-Mutation in der Kinasedomäne-codierende Region had, Geldautomat ). Die Anderen 2 Patienten Hatten Geldautomat Mutationen ohne Keimbahn EREIGNISSE: 1 had Eine Rasterschubmutagene-Mutation (p.V2288fs * 1) vorhergesagt Abschneiden vor der C-Terminalen Phosphoinositide-3-Kinase (PI3K) katalytischen Domäne (in der Regel Durch Die Aminosäurereste 2712 bis 2962 Gebildet) Zu verursachen, Sowie als ATM-Domänen für sterben aktivierung von p53 und Antwort auf DNA-Schaden erforderlich Wir, 25,26 und 1 had Eine Missense-Mutation (p.N2875H) Innerhalb der PI3K katalytischen Domäne von ATM sterben. 27 homozygote somatischen Deletionen BRCA1 Oder CHEK2 erfolgte mit FANCA Löschen bei 3 Patienten. Eine Somatische Mutation in Rasterschubmutagene PALB2 (Partner und Localizer von BRCA2) Wurde ebenfalls bei Einems Patienten mit Einer heterozygot Nachgewiesen PALB2 Streichung. Schließlich biallelic somatischen Verirrungen in Histon-Deacetylase 2 (HDAC2 ), Die Eine Rolle bei der ATM-Funktion und Antwort auf DNA-Schädigung Hut, 28-30 gerechnet wurden bei 1 Patienten identifiziert sterben.

Insgesamt Patienten mit Abweichungen in der DNA-Reparatur-Gene Hatten Eine merkbar Bildende höhere Ansprechrate bei unangepasste und adapted Analysen (PLT; 0.001 in Einems multivariablen Regressionsmodell logistischen für die Antwort) (Tabellen S2 bis S5 in der Ergänzungs Anhang); 14 von 16 Biomarkern-positiven Patienten (88%) Hatten Eine Antwort auf olaparib. Umgekehrt Kann nur 2 von 33 Biomarkern-negativen Patienten (6%) gerechnet wurden als Eine Antwort (empfindlichkeit, 88%, Spezifität 94%) eingestuft. Radiologischer das progressionsfreie Überleben Krieg merkbar Länger in der Biomarker-positive Gruppe als in der Biomarker-Gruppe negativen (Median 9,8 vs. 2,7 Monate; Plt; 0.001 Durch Die Log-Rank-Test) (Abbildung 2 Abbildung 2 Antitumoraktivität von Olaparib und Vereinigung mIT Defekten in der DNA-Reparatur-Gene, nach Biomarkern Status.). Das Gesamtüberleben würde auch in der Biomarker-Gruppe positiven (13,8 Monate median 7,5 Monate in Gegenüber der Biomarkerbasierte negativen Gruppe, p = 0,05 nach DM Log-Rank-Test) verlängert, obwohl etablierten prognostischen factors Zwischen den Beiden Gruppen Ausgeglichen Waren (Tabelle S6 in der Ergänzungs Anhang).

Alle sieben Patienten mit BRCA2 VERLUST had PSA-Werte, sterben oder von 50% mehr von der Basislinie fiel; of this sieben Patienten Hatten alle five mit messbarer Krankheit Auch Eine radiologische Teilantwort (Abbildung 3 Abbildung 3 Radiologischer Nachweis von Tumorreaktionen zu Olaparib in Woche 12.). Vier der Fünf Patienten mit schädlichen Geldautomat Mutationen had Eine Antwort auf olaparib, einschließlich aller drei Patienten mit vorausgesagten DNA-Mutationen Verlust der Kinase-Katalytische Domäne von ATM zu verursachen, aber ohne Mängel in der Zweiten ATM-Allels.

Weitere drei Patienten sterben als Biomarkerbasierte positiv eingestuft gerechnet wurden, Hatten Eine Antwort auf olaparib. Patient 26, der ein somatischer homozygote Deletion Beider Hatten BRCA1 und FANCA, Eine Antwort Hatten, mit Einer Verringerung der zirkulierenden Tumorzellen-12-0 Zellen pro 7,5 ml Zählen; olaparib Wurde vorzeitig nach 19 Wochen wegen der Myelosuppression mit radiologisch stabile Erkrankung (Tabelle 2) eingestellt OP. Patient 48, Derens Tumor had biallelic PALB2 Aberrationen, had Eine Dauerhafte Antwort, für 39 Wochen dauerte sterben. Der dritte Patient mit Einer Antwort (Patient 8), der biallelic somatischen Verirrungen had in HDAC2. Treatment der Studie erhielten 62 Wochen für sterben. Seine Transkriptom ergab niedrige HDAC1 und HDAC2 Boten-RNA-Expression (Abb. S4 in der Ergänzungs Anhang). Umgekehrt, ein EINEN Patienten mit defektem Mismatch DNA-Reparatur Durch biallelischen MLH3 VERLUST mit somatischen homozygote Deletion von FANCA und CHEK2 keine Antwort auf Therapie Haben sterben, noch sterben fünfte Patient had mit mutierten Geldautomat. had radiologisch Progression der Lebermetastasen and a erhöhung des PSA-Wert bei der Ersten Antwort Einschätzung sterben.

Schließlich kategorisiert in two other Patienten als Eine Antwort nach Versuchskriterien, Tumor-Exoms Sequenzierung identifiziert keine genomischen Mängel der Studie Definition von Defekten DNA-Reparatur zu erfüllen. Jedoch Einer der Zwei Patienten (Patient 11) had wenig Beweise für Eine wahre Antwort, mit Einem Rückgang der Tumor-Zellzahlen von 6 Zellen auf 1 Zelle pro 7,5 ml und radiologische Progression nach 12 Wochen Zirkuliert. Der andere Patient (Patient 16) had Eine klare Antwort radiologisch nach RECIST, Sowie Eine 86% ige Reduktion der PSA-Wert. Of this Patient Tumor had monoallelic Deletionen Beider BRCA2 und PALB2. ohne nachweisbaren VERLUST des Anderen Allelen offensichtlich auf Voll Exoms Sequenzierung.

Sicherheit

Die mittlere Dauer der olaparib treatment Betrug 12 Wochen (Interquartilbereich, 11 bis 24). Die Durchschnittliche gelieferte-Dosisintensität Betrug 87%. Die am häufigsten berichteten unerwünschten EREIGNISSE sterben während der treatment Entwickelt, Sind in Tabelle S7 in der Ergänzungs Anhang zusammengefasst. Grad 3 oder 4 drogenbedingte EREIGNISSE Waren in erster Linie Anämie (in 10 der 50 Patienten [20%]), Müdigkeit (bei 6 Patienten [12%]), Leukopenie (bei 3 Patienten [6%]), Thrombozytopenie (in 2 Patienten [4]%) und Neutropenie (bei 2 Patienten [4%]). Insgesamt 13 Patienten (26%) erforderlich Wir, ähm Eine Verringerung der Dosis von olaparib bis 300 mg Zweimal Täglich; Anämie Krieg sterben häufigste Indikation zur Dosisreduktion (in 7 Patienten). This Episoden von Anämie gerechnet wurden als drogenbezogen sein weitgehend, obwohl sterben Meisten der Patienten mit Anämie Umfangreiche Knochenkrankheit Beteiligung had; sterben mittlere Hämoglobinausgangswert Betrug 11,2 g pro Deziliter. Drei der 13 Patienten erforderlich Wir, ähm Eine Zweite Dosisreduktion auf 200 mg olaparib Zweimal täglich. Olaparib Wurde bei 3 Patienten (6%) wegen unerwünschter EREIGNISSE Dauerhaft eingestellt OP.

Diskussion

Die ergebnisse of this Klinischen Studie legen nahe, that Eine Gemeinsame Teilmenge von metastatischem Prostatakrebs can molekular zur treatment geschichtet Werden. This Teilmenge, sterben Durch Defekte in der DNA-Reparatur gekennzeichnet, macht ETWA 25 bis 30% aller sporadischen, kastrationsresistentem Prostatakarzinome. 3,17 Das Protokoll Für unsere Therapieversuch beauftragt, den erwerb von frischem Tumorbiopsieproben von Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs, um prädiktive Biomarker zu identifizieren. Unsere ergebnisse deuten darauf hin, that of this Ansatz machbar ist und that sterben nächste-Generation Sequenzierung Analysen der Tumor-Biopsie-Proben can unser Deschamps nun von Behandlungsreaktionen erhöhen. Weitere Studien Werden benötigt, um festzustellen, ob Häufigkeit der DNA-Reparaturdefekten bei die Patienten mit unbehandelter Prostatakrebs Auf die Frequenz bei Patienten mit Kastration-resistentem Prostatakrebs Identisch ist.

Der Nachweis für Anti-Tumor-aktivität von olaparib in of this Studie Kohorte umfasst gleichzeitige Rückgang der PSA-Werte und zirkulierende Tumor-Zellzahlen, mit radiologisch Antworten auf CT-Scans und Regression der Knochenkrankheit auf Serielle Ganzkörper-MRT-Scans (Abbildung 3) sterben. Die Reaktionen auf treatment dauerte üblicherweise mehr als 6 Monate und gerechnet wurden mit Einer verlängerten radiologisch das progressionsfreie Überleben und Beeindruckende Wasserfälle in zirkulierenden Tumorzellzahlen zugeordnet Sind die; Können wir jedoch noch nicht festzustellen, ob olaparib das Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs und DNA-Reparaturdefekte verbessert. 20,31

VERWENDUNG Eines Hochdurchsatz-Sequenzierung Assay Nächsten-Generation erkannten wir Mehrere ArTeN von genomischer Aberrationen, mit PARP-Inhibitor-empfindlichkeit sterben. Änderungen gerechnet wurden Beobachtet in BRCA2. Geldautomat. BRCA1. PALB2. CHEK2. FANCA. und HDAC2. alle von Denen berichtet Würde Eine synthetische tödliche Wechselwirkung mit PARP-Hemmung HABEN. 21,22

BRCA2 VERLUST ist bei Prostatakrebs anerkannt gut. 3,5 Von den sieben Patienten in Unserer Studie, sterben Hatten BRCA2 Genomische Aberrationen, drei Hatten Auch bisher unbekannte schädliche Mutationen in Keimbahn BRCA2. für Eine allgemeine Prävalenz von 6% in Unserer Kohorte von nicht ausgewählten Patienten. Of this Befund ist mit den Schwellendaten 17 zu halten, und schlägt vor, sterben Dass Prävalenz von Keimbahn BRCA2 Mutationen in Kastration-resistenten Prostatakrebs Würde unterschätzt. 32 wir haben Auch Kurzen identifiziert Geldautomat Keimbahnmutationen bei drei Patienten (6%) in of this Kohorte von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs. Weitere Arbeiten Sind erforderlich Wir sterben um Relevanz of this Befunde zu bestimmen.

Ein bemerkenswertes Plan Ergebnis of this Studie ist sterben Antwort auf olaparib bei Patienten, Derens Tumoren Hatten monoallelic Geldautomat Aberrationen mit Mutationen, sterben die Kinase-Katalytische Domäne beeinflussen, trotz der anhaltenden anwesenheit des Zweiten Allelen und ATM-Protein-Expression auf immunhistochemischen beurteilung. Mehrere Studien Haben beschrieben, Wie der VERLUST Eines Kinase-Domäne-Protein-Funktion ATM Verändern! Kann. 33-35 Eine vorgeschlagene Erklärung ist, that the Mutierte ATM ist dominant negative, Aber ATM Haploinsuffizienz Hut nicht ausgeschlossen Wurde. 36 Abbildungsfehler in mehreren DNA-Ande Reparatur-Gene im zusammenhang MIT PARP-Inhibitor-empfindlichkeit Kann bei Einer niedrigen Frequenz in metastasiertem Kastration-resistenten Prostatakrebs vorliegen, Wie bei other Krebsarten berichtet. 21,37 Wir beobachteten Klinischen Reaktionen auf olaparib bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs und defekt PALB2 Oder HDAC2. HDAC-Hemmung Wurde berichtet, ZVE in der empfindlichkeit gegen PARP-Hemmung Führt, 28,38 Aber klinische Relevanz von HDAC Genomische VERLUST ist nicht bekannt sterben.

Platin-basierte Chemotherapie ist in der Regel nicht für sterben treatment von metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs used, da sterben Phase-3-Studien versagt Haben in nicht ausgewählten Patienten EINEN Überlebensvorteil zu zeigen. Dennoch gerechnet wurden Antworten auf Single-Agent-Chemotherapie mit Einems Platin-Analogon Wie Satraplatin berichtet. 39 Unter Berücksichtigung der Mechanismen der WIRKUNG von Platin und Daten aus Studien von Eierstockkrebs entstehen in Denen Platin und PARP-Inhibitor empfindlichkeit mit Defekten in der Homologen Rekombination der DNA-Reparatur gerechnet wurden korreliert, 40,41 wir Hypothese auf sterben that sterben DNA-Reparaturdefekte wir bei metastasierendem berichten, kastrationsresistentem mit Platin empfindlichkeit Kann Prostatakrebs in verbindung gebracht Werden.

Abschließend berichten wir that PARP-Hemmung hat, Werden Antitumoraktivität in metastatischen, this Kastration-resistentem Prostatakrebs und that sporadischen Gefallene von sterben Reaktionen mit DNA-Reparatur-Defekte in Tumorzellen assoziiert, Durch Die nächste-Generation Sequenzierungsassays sterben identifiziert Werden Kann.

Präsentiert Teilweise auf der Jahrestagung der Europaischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie, Madrid, 26-30 September 2014; der 21. Annual Scientific Rückzug der Prostate Cancer Foundation, Carlsbad, CA, Oktober 23-25, 2014; und der Jahrestagung der American Association for Cancer Research, Philadelphia, April 18-22, 2015.

Unterstützt Durch Zuschüsse von Cancer Research UK (C12540 / A12829, C12540 / A13230, C1491 / A9895 und C1491 / A15955, für Probe CRUK / Straße 11/029), Stand Up To Cancer-Prostate Cancer Foundation (Eine Prostata-Dream-Team-Translationale Krebsforschung Grants) und Prostatakrebs in Großbritannien. Auch Durch Zuschüsse aus Cancer Research UK und DM Nationalen Institut für Gesundheitsforschung Unterstützt (zum Cancer Research UK Center, der Experimental Cancer Medicine Center, und das Biomedical Research Center des Instituts für Krebsforschung und der Königlichen Marsden NHS Foundation Trust), Wie Auch als Gemeinschaft Medical Research Council-Prostatakrebs-UK (Dr. Mateo), EINEN Zuschuss von der Krebsliga Schweiz (KLS-BIL 02592-02-2010, Dr. Omlin) und Marie-Curie-Internationale Incoming Fellowship (625,792, Dr. Boysen). Dr. Perez-Lopez Nahm ein of this Arbeit in der Medizin Promotion Rahmen der Universitat Autonoma de Barcelona. This Studie Würde mit Unterstützung der Investigator-Sponsored Studie Die Zusammenarbeit between Astrazeneca und DM Nationalen Institut für Gesundheitsforschung Cancer Research Network durchgeführt.

Offenlegung Formen von den Autoren zur verfügung Gestellt Sind with the Vollständigen Text of this article bei NEJM.org.

Dr. de Bono Berichte Beratungskosten und Reise Unterstützung von Astellas, Genentech, Glaxosmithkline, Janssen, Sanofi-Aventis und Medivation und Lizenzgebühren einer seine Institution Aus einer Patent Empfang zu PARP-Hemmung im zusammenhang mit in BRCA Krebs (WO2004GB05025). Dr. Omlin berichtet Beratungskosten von Bayer empfängt, Sanofi, Astellas, und Janssen; Unterstützung für Reisen von Bayer, Sanofi und Astellas; und gewähren Unterstützung von Janssen. Dr. Jain Berichte Gebühren für Zustellung Auf einen Beirat von Ferring Pharmaceuticals, Vortragshonorare von Janssen, Reisekostenunterstützung von Astellas und Unterstützung von Astrazeneca Aufnahme einer Konferenz zu veranstalten sterben. Dr. Ralph berichtet Honorare von Pfizer und Bristol-Myers Squibb und Reise Unterstützung von Novartis, Roche, Glaxosmithkline, Viralytics und Oncolytics Biotech erhalt. Dr. Protheroe berichtet Honorare von Astellas und Novartis zu erhalten. Dr. Hussain berichtet Gebühren für Über Beiräten von Astellas zu EMPFANGEN sterben; Beratungskosten von Bayer und Pierre Fabre; Unterstützung für Reisen von Bayer, Janssen, und Boehringer Ingelheim; und gewähren Unterstützung von Bayer, Pierre Fabre und Boehringer Ingelheim. Dr. Jones berichtet Zuschuss Unterstützung von Astrazeneca zu erhalten. Dr. Bianchini berichtet Empfangsgebühren für von Janssen Auf einem Beirat Dient. Dr. Eeles berichtet Reise Unterstützung von Janssen erhalt. Dr. Attard berichtet Beratungskosten von Janssen-Cilag, sein Veridex, Ventana Medical Systems, Astellas, Medivation, Novartis, Millennium, und Abbott; Vortragshonorare von Ventana Medical Systems, Astellas, Janssen, Takeda und Sanofi-Aventis; Honorare von Astellas und Janssen; Reise Unterstützung von Ventana Medical Systems, Astellas, Medivation, Abbott, und Janssen; und gewähren Unterstützung von Janssen und Zeneca; Seinem Arbeitgeber, dm Institute of Cancer Research (ICR), abirateron-Azetat Entwickelt und verfügt über ein Wirtschaftliches Interesse ein of this Dröge, und er ist auf der Liste der ICR von Belohnungen ein sterben Erfinder von abirateron-Azetat. Dr. Lord Berichte halten sterben verwendung von PARP-Inhibitoren (WO2008020180 [A2] und WO2009027650 [A1]) Patente. Dr. Ashworth berichtet Gebühren für sterben Über Beiräten von Genentech und Glaxosmithkline und Beratungskosten von Merck Serono, Novartis und Celgene zu EMPFANGEN; er berichtet Auch Lizenzgebühren von Patenten im zusammenhang MIT PARP-Inhibitoren (US7449464, US7981889, US7692006 und US8247416) erhielten, und Astrazeneca lizenziert Sind sterben. Dr. Feng berichtet Gebühren für sterben Über Beiräten von Medivation-Astellas, Celgene und GenomeDx zu EMPFANGEN; er berichtet Auch Gründung und dazu Dient, Auf dem Board of Directors von PFS Genomics sterben. Dr. Hall Berichte EMPFANGEN Zuschüsse von Astrazeneca und Bayer und Drogenlieferungen für klinische Studien von Astrazeneca, Bayer und empfängt Astellas. Kein Anderer potenzieller Interessenkonflikt relevant zu diesem Artikel berichtet.

Drs. Mateo, Carreira und Sandhu und Drs. Chinnaiyan, Hall, und de Bono trügen gleichermaßen zu diesem Artikel.

Wir danken an der DM Personal Prostata Gezielte Therapie-Gruppe und der Tumor Profilierungseinheit, Institut für Krebsforschung; sterben Mitglieder des Unabhängigen Lenkungsausschuss und Unabhängige Data Monitoring Committee; und alle Patienten, sterben vereinbart, an der Studie teilzunehmen.

Informationen zur Quelle

Aus dem Institut für Krebsforschung (JMSCSSSMHMRP-LDNRAONTGBNPPFAGIFCP GSDBJGZZCTWRFRRBEGFD Roda, WYRBHPRAASREGACJLAAEH. JSB) Royal Marsden NHS Foundation Trust (JMSSRP-LAONTDBZZRFD Roda, REGAJSB) und University College London Hospital (UM), London, Queens University, Belfast (SJ), Universität von Leeds, Leeds (CR), Churchill Hospital, Oxford (AP), University of Liverpool, Liverpool (SH), Beatson Westlich von Schottland Cancer Centre, Glasgow (RJ) und Christie Hospital, Manchester (TE) — alle in Großbritannien; der University of Michigan, Ann Arbor (D. Robinson, Y.-M.W. X.C. L.P.K. F.Y.F. A.M.C.); Weill Cornell Medical College, New York (M.A.R.); und Thomas Jefferson University, Philadelphia (K.E.K.).

Adresse Nachdruck Anfragen an Dr. de Bono an der Abteilung für Klinische Studien, Institut für Krebsforschung Königlichen Marsden NHS Foundation Trust, Downs Rd. Sutton, Surrey SM2 5PT, Großbritannien oder bei johann.de-bono@icr.ac.uk.

Referenzen

Hellerstedt BA. Pienta KJ. Der aktuelle Zustand der hormonellen Therapie für Prostatakrebs. CA Cancer J Clin 2002; 52: 154-179
CrossRef | Web of Science | Medline

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