Chronische lymphatische Leukämie und …

Chronische lymphatische Leukämie und …

Chronische lymphatische Leukämie und assoziierten Störungen

Chronische lymphatische Leukämie und assoziierten Störungen

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist sterben häufigste Leukämie bei Erwachsenen in der Westlichen Hemisphäre, war 30% der Leukämien in of this bevölkerung. Die Krankheit resultiert Aus einer klonalen Expansion von kleinen B-Lymphozyten. CLL immer Auch das Knochenmark und peripherem Blut. Die Krankheit Kann Auch in den Lymphknoten, Leber und Milz Nachgewiesen Werden. Knochenmarkversagen Kann als Spätes EREIGNIS auftreten. Staging-Systeme (Rai und Binet) Entwickelt Worden, Die mit dem Überleben korrelieren, Aber es ist nach Wie vor erheblicher unterschiede between Untergruppen. Zytogenetische und molekulare Analyse Können Informationen über Entwicklung der Krankheit und der Prognose liefern sterben. Neue therapeutische Modalitäten Wie Nukleosidanaloga und Knochenmark-Transplantation HABEN Ansprechraten bei CLL verbessert und sterben Erwartungen über Mögliche Heilung of this disease schaffen.

Die Häufigkeit Variiert auf der Ganzen Welt sterben häufiger in der Westlichen Hemisphäre zu sein; in the United States, CLL Stellt 20% aller Leukämien, während in Asiatischen Ländern Wie Japan, ist es für nur 2,5% ausmacht [1]. Die Inzidenz is also altersabhängig [2], MIT Einems anstieg von 5,2 pro 100.000 Personen sterben älter als 50 jahren auf 30,4 pro 100.000 Menschen sterben älter als 80 [3]. Das Verhaltnis Männer zu Frauen ist 2: 1. Eine Zunahme der Inzidenz von CLL in den Letzten 50 JAHREN Wurde Durch Eine aktuelle Studie in Einer Minnesota bevölkerung vorgeschlagen [4], Würde aber zu Einer verbesserten Diagnosetechniken angesehen, da [5].

B-Zell-CLL (B-CLL) ist sterben Einzigen Leukämie, sterben nicht mit der Strahlenexposition, Chemikalien oder Medikamente [6-8] zugeordnet ist. Auf der anderen Seite, ein Erhöhtes Risiko bei Verwandten von Patienten mit CLL Wurde gefunden, [9-15], sterben between zweifache Höher ist, um das Siebenfache ist als in Einer Kontrollpopulation [11,16]. Eine Zunahme in anderen lymphoiden Malignitäten Wurde ebenfalls [12] zu FINDEN. Obwohl sterben leukämischen Zellen von Familienmitgliedern zum Ausdruck bringen manchmal same Immunglobulin (Ig) variable Schwerketten-Region-Gen [17], HABEN sterben Zellen Status der einzelnen Patienten Unterschiedlich Schweren Ig-Kette Gene der variablen Region [13,17,18] sterben.

Mitogenen oder Phorbol-Myristat-Azetat (PHA) can sterben Proliferation von B-CLL-Zellen in vitro zu induzieren; mit der verwendung von G-Banding und Q-Banding Techniken, schnell 50% der leukämischen Zellen von CLL-Patienten gerechnet wurden klonalen Chromosomenanomalien Zu haben [19-22] gefunden. Die häufigsten zytogenetischen Anomalien beinhalten Chromosomen 12, 13 und 14. Abnormalitäten Denen Chromosomen 6 und 11 Sind Weniger Häufig vorhanden.

Chromosom 12 Anomalien

Die häufigste Anomalie mit CLL Verbunden ist, ist sterben Trisomie 12 [20,23-25] sterben in 67 (17%) von 391 auswertbaren CLL-Patienten in Einer Studie von Juliusson et al [24] gefunden Wurde. This Trisomie Kann als Einzigen Anomalie in B-CLL gefunden Werden, Wird Aber oft mit other Chromosomenanomalien gefunden. Das Vorhandensein Eines Komplexes Karyotyp can klonale Entwicklung zeigen [26,27]. Trisomie 12 Kann Auch unter verwendung von Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) [28-31] Nachgewiesen Werden. Escudier et al festgestellt that FISH ist empfindlicher bei der Erkennung of this Chromosomenanomalie als Konventionelle Zytogenetik [30] Aber andere Könnte nicht Nachweisen, Eine bessere empfindlichkeit Durch FISH [28]. Die bedeutung von Trisomie 12 im hinblick auf Prognose bei B-CLL ist umstritten sterben, Einige Autoren berichten von Einer Schlechten Prognose und Fortgeschrittener Erkrankung bei Patienten mit der Anomalie [27,30] oder sterben anwesenheit von Lymphozyten mit Einems Prolymphozyten Formigé Morphologie [29]. Andere Autoren Haben nicht Eine schlechtere Prognose mit of this Anomalie [26,29] zu FINDEN.

Chromosome 13 Anomalies

Strukturanomalien von Chromosom 13 gerechnet wurden in 51 (13%) von 391 Patienten in der Studie von Juliusson et al [24], einige Denen von Denen die Seite des Retinoblastom-1-Gen (RB1 Gen). This Anomalie verleiht ein besseres Plan Ergebnis als Trisomie 12 Anomalien, Aber schlechter als diploide Zytogenetik [24].

Chromosome 14 Anomalies

Strukturanomalien von Chromosom 14 gerechnet wurden in 41 (10,5%) von 391 Patienten, sterben Durch Juliusson und Kollegen [24] zu FINDEN. Zehn of this Patienten Hatten t (11; 14) (q13; q32). This Translokation beteiligt Umlagerung Eines Proto-Onkogens genannt BCL-1 für B-Zell-Leukämie-1 [46,47], und später aufgerufen PRADI. ein Proto-Onkogen in der Pathogenese der Mantel-Zell-Lymphom beteiligt. B-CLL Gefallene mit BCL-1 Umlagerung Kann sterben leukämischen Phase des Mantelzell-Lymphom Darstellen. This Translokation Beinhaltet Chromosom 14 bei Band q32, sterben die Schweren Ig-Kette-Locus Enthält. Andere, less Häufige chromosomale Anomalien umfassen t (14; 18) (q32; q21), t (14; 19) (q32; q13.1) mit Hoher Expression des Bcl-2-Protein in DM Ersten Fall und sterben Expression des Proto Onkogen Bcl-3. Die Meisten Studien Sind Sich einig Gesetz über die schlechte Prognose von Entweder Eine 14q + Anomalie [24,34] oder Eine Komplexe Chromosomenanomalie [24,34].

Oberflächenantigen Phänotyp

Freedman et al [35] Immunophänotyp von 100 B-CLL-Patienten und stellte fest, Dass in allen Gefallene zum Ausdruck gebracht Ia, CD19 und CD20 (pan B-Zell-Antigene) untersuchten sterben. CD5, ein Antigen auf reifen T-Zellen Würde in 95% der Fälle gefunden. In 90% der Fälle ausgedrückt CLL Zellen das Epstein-Barr-Virus (EBV) und CD21 (C3d Komplement) -Rezeptoren. Oberflächen Immunoglobulinexpression (sig) Wurde in 90% der Fälle CLL schwach ausgeprägt. Die häufigste Isotyp Krieg IgM und IgD, in der Hälfte der Patienten zu Sehen ist, allein Durch IgM gefolgt. Die Leichten Ketten Waren Entweder k oder l-Typ. Die Expression der SIG ist wichtig für sterben Klonalität Einer lymphatischen bevölkerung zu beurteilen. In addition Klonalität Kann Durch Detektion Einer spezifischen zytogenetischen Anomalien und Umlagerung von Ig Schweren und Leichten Ketten Nachgewiesen Werden sterben.

B-CLL-Zellen can Aus einem kleinen Subklon von Normalen, aktivierte B-Zellen ableiten, sterben klonale Expansion Durch EINEN Mechanismus zu Entwickeln, sterben nicht gut verstanden Wird. This Zellen exprimieren sterben oben beschriebenen Antigene. CD5 + B-Zellen in der Peripherie der Keimzentren der Lymphknoten im Erwachsenen gefunden.

Klinische Merkmale und Laborbefunde

Bei der Diagnose sterben Meisten Patienten älter Sind als 60 Jahre alt, mit mehr als 90% über 50 JAHREN. Diagnostizieren Sterben der CLL Wird oft nebenbei bemerkt, WENN Eine erhöhte absolute Lymphozytenzahl (ALC) zum zeitpunkt Eines Blutbild zu FINDEN ist. Andere Patienten can mit Autoimmunerkrankungen Wie Autoimmun hämolytische Anämie (AHA) oder Autoimmunthrombozytopenie (ATP) Präsentieren. Die symptome can Infektionen, Müdigkeit, Unwohlsein, oder, selten, B-symptome Sind. Die Körperliche Untersuchung Kann zervikale, axillare oder inguinale Lymphadenopathie offenbaren. Splenomegalie und Hepatomegalie Sind ebenfalls üblich.

Laborbefunde zeigen ausnahmslos Lymphozytose. Die ALC Kann von 5.000 bis 500.000 / mgr; l Liegen. Während Abstrich herstellung Werden krankhafte Lymphozyten, war zu «verschmieren» Zellen Häufig beschädigt. Der Grad der Infiltration des Knochenmarks Variiert between 30% und 99%, Mit Einem diffusen oder knotige Muster der Versickerung. Die Zahl der erythroiden, myeloiden und Megakaryozyten-Vorläufer Kann normale oder verringert Werden. Die Patienten Können aufgrund von Knochenmarksinfiltration oder AHA mit Anämie vor. Pure red-Zell-Aplasie Würde in 1% bis 6% der Patienten [36] beschrieben.

Weitere Merkmale Sind Thrombozytopenie aufgrund hypersplenism, Knochenmarkversagen, oder on a Autoimmunbasis. Die Patienten can panhypogammaglobulinemia sterben mit fortschreitendem Krankheits in Häufigkeit und Schwere fortschreitet [37] zu Entwickeln. Monoklonale Gammopathie is also zu Sehen, und sterben frequency Variiert in abhängigkeit von DM zur Elle Verfahren used Diagnostizieren. Weitere Laborbefunde Sind Eine erhöhung der Beta 2 -Mikroglobulin, und selten Serum Laktat-Dehydrogenase (LDH) und Hyperkalzämie.

Diagnostische kriterien gerechnet wurden von der Internationalen Werkstatt über Chronische lymphatische Leukämie (IWCLL) im Jahr 1989 und in Sind Tabelle 1 zusammengefasst [38] vorgeschlagen. Ein ALC von 10.000 / ul oder Höher nachhaltig für mindestens 4 Wochen und sterben Beteiligung von 30% oder mehr des Knochenmarks mit Lymphozyten oder den Nachweis von Klonalität von Immunophänotyp Erforderlich. Das National Cancer Institute geförderte CLL-Arbeitsgruppe (NCIWG) benötigt Nur eine ALC von 5.000 / mgr; l, WENN IWCLL Knochenmark und Klonalität kriterien Erfüllt Sind [39] sterben.

Tabelle 1. Diagnostizieren kriterien für
Chronischer lymphatischer Leukämie

NCI ARBEITSGRUPPE

Lymphocyten gt; 5.000 / mgr; l
"untypisch" Zellen lt; 55%
Dauer der Lymphozytose gt; 2 Monate
Knochenmark-Lymphozyten gt; 30%

Lymphocyten gt; 10.000 / ul und Entweder B-Phänotyp Oder Beteiligung des Knochenmarks
Lymphocyten lt; 10.000 / ul und Torerfolg Knochenmark
Beteiligung + B-Phänotyp
Knochenmark-Lymphozyten gt; 30%

IWCLL = Internationaler Werkstatt über Chronische lymphatische Leukämie
NCI = National Cancer Institute

Morphologisch Sind Lymphozyten klein und reifen in Erscheinung sterben. If Anzahl der größeren, prolymphocyte artigen Zellen von mehr als 10%, Aber Weniger als 55%, war sterben Durch Die Französisch-amerikanisch-britische Gruppe [40] und Die Eine Variante between CLL und Prolymphozytenleukämie (PLL) und klassifiziert betrachtet Wurde NCIWG [ 39] als CLL / PLL. If mehr als 55% der Lymphozyten Prolymphozyten Sind, die ist PLL Diagnostizieren.

Klinische, morphologische, immunphänotypische und zytogenetischen Methoden helfen, sterben Differentialdiagnose between B-CLL und und andere Krankheiten Wie T-Zell-CLL (T-CLL), leukämischen Phase des Non-Hodgkin-Lymphom (Mantelzell, follikuläre und andere) zu machen, andere reifen B-Zell-lymphoproliferativen Erkrankungen Wie PLL, Haarzell-Leukämie (HCL) und seine Varianten, Milz- Lymphom mit villous Lymphozyten (SLVL) und Waldenstrm Makroglobulinämie (WM), mit CLL verwechselt Werden Kann sterben. Tabelle 2 FASST sterben Immunphänotypen in der Differentialdiagnose of this Störungen.

Tabelle 2. Immunphänotyp von B-CLL und Ande B-Zell-Bezogenen Störungen

ein lymphatische tragenden bereiche umfassen tastbar Gebärmutterhals-, axillären oder inguinofemoral Lymphknoten und sterben Milz und Leber

Mehrere Autoren Haben alternative Prognosefaktoren beschrieben. Montserrat et al [48] Haben gezeigt that Patienten mit Einer Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) von Weniger als 12 monaten Eine mediane Überlebenszeit had, unabhängig von der Stufe, von 5 Jahren, Und Wenn der LDT mehr als 12 monaten Krieg, Betrug sterben Überlebens mehr als 12 jahren. Andere Autoren Haben Diesen Befund wettet auf [49]. Expression des proliferierenden Zellkernantigen (PCNA), Eine Schatzung der proliferativen Potential Wurde mit der LDT [50] zu korrelieren. Rozman et al [51] und Geisler et al [52] zeigten, Dass diffuse Muster der Unabhängigen prognostischer Faktor schlecht in CLL ein Knochenmarksinfiltration Krieg.

Unter dem Begriff «Schwelbrand CLL» ist für Eine Untergruppe von Patienten, mit Einer Lymphozytenzahl zu Binet Stufe A, gehören vorgeschlagenen lt sterben; 30.000 / ul, ein LDT gt; 12 Monate, Hb-Spiegel gt; 13 g / dl und ein nichtdiffusen Muster (interstitielle, Sphäroguss und gemischt) des Knochenmarks [53]. Das Risiko Einer Progression in 3 jahren für this Gruppe Betrug 5%, 32% MIT verglichen bei other Patienten der Stufe A.

monoallelic p53 Gen-Deletion Würde krasser ein prognostisch ungünstigen Faktor zu sein für das Überleben und sterben Reaktion auf sterben Purin-Analoga bei CLL-Patienten [53a] gefunden. Gaidano et al [53b] berichteten Mutationen p53 in six (15%) von 40 Gefallene von CLL und in drei (43%) von sieben Patienten mit Richters Transformation. El Rouby und Kollegen [53c] gefunden p53 Gen-Mutationen bei 15% der 53 Patienten mit CLL. Während 27 (93%) von 29 behandelten Patienten ohne p53 Mutationen Auf die Therapie mit nur 1 (14%) 7 behandelten Patienten p53 Mutationen Eine partielle Remission erreicht.

Andere Parameter mit prognostische Relevanz bei CLL-Patienten Sind Alter und Geschlecht [44,54,55], Lymphozytenzahl [53,56], Serum LDH [44], Serumalbumin [57], Freies Serum CD23 Ebene [58], anwesenheit von sterben Prolymphozyten [59], absolute Zahl der Prolymphozyten gt; 15.000 / mgr; l [59], sterben anwesenheit von myelomonocytic Antigene auf den Lymphozyten [60], Karyotyp [24,61], Beta 2 -Mikroglobulin [62], absolute Anzahl von Weissen Blutzellen in der S-Phase im peripheren Blut [63], und Serumspiegel von Interleukin-2 (IL-2) -Rezeptoren und CD8-Antigen [64,65].

Die Zeit, bei der treatment sollte in Einer potentiell, indolenter Krankheit ausgelöst Werden, ist unklar. De Rossi et al [66] berichteten über Eine Retrospektive Studie von 133 Patienten mit Einems Mittleren Alter von 46 jahren alt und Rai Stufe 0 disease. Sie hatten Eine 60% Wahrscheinlichkeit, mehr als 10 Jahre überstehen. Im gegensatz dazu Hatten ältere Patienten Eine mediane Überlebenszeit von 6 bis 7 JAHREN. Andere Forscher fanden Eine Gruppe von Patienten mit Überleben ähnlich Wie allgEmEinE bevölkerung [44,53,67,68] sterben.

DAHER WIRD treatment von Patienten in Rai Stufe 0 auf 1 oder Binet A in der Regel auf diejenigen beschränkt, sterben mit Einem Schweren hyperlymphocytosis Präsentieren Haben oder sterben sterben Systemische symptome Wie Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, sperrige disease, rezidivierenden Infektionen, Autoimmunkomplikationen, LDT lt ; 12 Monate oder mit diffusen Infiltration des Knochenmarks. Die Meisten Forscher treatment von Patienten mit Rai Stadium 3 oder 4 oder Binet-Stadium C-Krankheit.

Das National Cancer Institute [39] und sterben IWCLL [38] Haben Einheitliche Richtlinien für Antwortkriterien vorgeschlagen, sterben in den Tabellen 5 und 6 zusammengefasst.

Tabelle 5. National Cancer Institute-Wirkungs kriterien für chronische lymphatische Leukämie

  • komplette Remission
    Das fehlen von Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, und konstitutionelle symptome; Normalisierung der CBC (Neutrophile gt; 1500 / mgr; l, Thrombozyten gt; 100.000 / mgr; l, Hämoglobin gt; 11g / dL, Lymphozyten lt; 4000 / mgr; l); Knochenmarkbiopsie zeigt normale Zellularität; Lymphozyten lt; 30%; Knötchen und Infiltrate im Knochenmark Sind Zulässig. Dauer des Ansprechens gt; 2 Monate.
  • Teilantwort
    Mindestens 50% ige Reduktion der ABSOLUTEN Blutlymphozytenzahl und in Lymphadenopathie und / oder 50% ige Reduktion der Splenomegalie oder Hepatomegalie; Neutrophile gt; 1500 / ul oder 50% Aufgabe Verbesserung Gegenüber Baseline; Blutplättchen gt; 100.000 / ul oder 50% Aufgabe Verbesserung Gegenüber Baseline; Hämoglobin gt; 11g / dL oder 50% Gegenüber der Basislinie (nicht Durch Bluttransfusionen Unterstützt). Dauer der Reaktion: gt; 2 Monate.
  • stabiles disease
    Keine Vollständige oder Teilweise Antwort oder keine Progression.
  • Progressive Krankheit
    Mindestens EINEN der following Schritte: gt; 50% Zunahme der Größe von mindestens Zwei Lymphknoten oder neue tastbare Lymphknoten; gt; 50% ige erhöhung der Hepatomegalie oder Splenomegalie oder das AUSSEHEN, WENN vorher nicht vorhanden; Transformation zu Einer aggressiveren Histologie (Richter oder PLL); gt; 50% ige erhöhung der ABSOLUTEN peripheren Blut Lymphozytenzahl.

adaptiert, mit freundlicher genehmigung von Cheson BD, Bennett JM, Rai KR: Am J Hematol 29: 152-163, 1988.

Tabelle 6. Internationaler Werkstatt zu
Chronische lymphatische Leukämie (IWCLL) -Antwort-kriterien

  • komplette Remission
    Auflösung von Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und konstitutionelle symptome; Normalisierung der CBC (Neutrophile gt; 1500 / mgr; l, Thrombozyten gt; 100.000 / mgr; l, Lymphozyten lt; 4000 / mgr; l); Normalisierung des Knochenmarks Befunde (anwesenheit von fokalen oder knotige infiltrieren ist kompatibel mit vollständigem ansprechen)
  • Teilantwort
    Wechsel von Stufe C nach A oder B oder aus der Stufe B nach A
  • stabiles disease
    Keine Änderung in der Phase der Krankheit
  • Progressive Krankheit
    Wechsel von Stufe A nach B oder C, oder von der Stufe B nach C

Angepasst, mit freundlicher genehmigung aus Internationalen Werkstatt über Chronische lymphatische Leukämie. J Clin Pathol 42: 567-584, 1989.

Eine Stickstoff-Senf-Derivat, Chlorambucil (Leukeran) ist das Medikament am häufigsten in CLL eingesetzt. Chlorambucil Pläne umfassen 0,1 mg / kg / d, 0,4 bis 1 mg / kg alle 4 Wochen, und 0,4 bis 0,6 mg / kg alle 2 Wochen, allein oder zusammen mit Prednison. Das Medikament Wird oral verabreicht und Hut Eine Ausgezeichnete Magen-Darm-Absorption.

Chlorambucil Wurde haben keinen Einfluss auf von Galton [69] 1961 in Einer Dosis von 0,03 bis 0,3 mg / kg / d für 4 bis 8 Wochen used. Er berichtete, Dass 77% der Patienten zu Einems Gewissen Grad reagiert. Andere Forscher berichten Ansprechraten between 38 und 75% [70]. Die Variationen in Reaktion Sind aufgrund der verwendung von Verschiedenen Dosen und Zeitpläne der Verabreichung, der verwendung von Corticosteroiden in Einigen Studien und Unterschiedliche kriterien for the reaction.

Zwei kleine randomisierte Studien verglichen Täglich Chlorambucil vs Chlorambucil in Kombination mit Prednisone [71,72], mit Einems statistisch signifikanten Unterschied bei den Antworten der Begünstigung Kombinationsgruppe. Das 2-Jahres-Überleben Krieg Auch besser in der Gruppe Kombination Aber nicht Motivation und andere Mentalität statistische Signifikanz. Sawitzky et al [71] aus dem Krebs und Leukämie-Gruppe B (CALGB) führten Eine dreiarmige Studie bei Patienten mit Rai Stadium 3 und 4 disease, Randomisierung between Prednison, Prednison und tägliche Chlorambucil oder intermittierenden Chlorambucil in Kombination mit Prednison. Er Erhielt Ansprechraten von 11%, 37% und 47% Betragen.

Jaksic et al Behandelt 181 CLL-Patienten [73], zu Vergleichen intermittierenden Chlorambucil in Kombination mit Prednisone vs Chlorambucil, 15 mg / d, bis zum Abklingen oder dosislimitierende Toxizität. Die Rücklaufquote Betrug 90% (70% Vollständiges ansprechen [CR]) für Chlorambucil allein vs 50% (31% CR) in der Kombinationsgruppe. Die Gesamtdosis von Chlorambucil in der täglichen Dosisgruppe Würde sechsmal Höher als in der intermittierenden Gruppe sterben zeigen that Dosisintensität in Alkylierungsmitteln sehr wichtig ist

Die Französisch Cooperative Group in CLL (FCGCLL) randomisiert 612 Patienten mit Binet alleine tägliche Dosis Chlorambucil oder Beobachtung Eine CLL inszenieren. Die ergebnisse zeigten keine statistisch signifikanten Unterschied in der 5-Jahres-Überlebens Zwischen den Gruppen. In der Tat had sterben Behandlungsgruppe ein Trend zu kürzeren Überleben, Wenn Die Krankheit fortgeschritten and a erhöhte Inzidenz von epithelialen Tumoren [67].

Schnell alle Patienten auf treatment mit Chlorambucil resistent geworden sterben. Sulfhydrylgruppen, Glutathion-Spiegel und Glutathion-S-Transferase-aktivität Kann in Alkylator Widerstand beteiligt sein [74-76].

Cyclophosphamid (Cytoxan, Neosar) ist genauso Wirksam Wie Chlorambucil bei der treatment von CLL. Patienten, sterben nicht auf Chlorambucil reagieren auf Cyclophosphamid reagieren. Die Übliche Dosis beträgt 100 mg / d. Andere Therapien umfassen 500-750 mg / m² intravenös (IV) oder oral alle 3 bis 4 Wochen.

Verschiedene Kombination Chemotherapien bei Patienten mit CLL (siehe Tabelle 7) used. Zum beispiel COP (Cyclophosphamid, Vincristin [Oncovin] und Prednison) Hut Eine Antwort-Rate im Bereich von 44% bis 82% [77-80] Hergestellt. In randomisierten Studien Krieg COP Weder besser [79,80] noch schlechter [81] zu Chlorambucil in Kombination mit Prednison. CHOP (COP und Doxorubicin [Adriamycin, Rubex]) erhalten bessere ergebnisse als COP allein in Fortgeschrittenen Stadien der Krankheit [82,83] and a bessere Ansprechrate als Chlorambucil in Kombination mit Prednisone [84,85]. Keine Überleben unterschiede between Patienten randomisiert CHOP oder Chlorambucil in Kombination mit Prednisone [86] Beobachtet.

Tabelle 7. Chemotherapien für chronische lymphatische Leukämie

Chlorambucil, 0,3 mg / kg eine den Tagen 1-5
Prednisone 40 mg / m² eine den Tagen 1-5

Andere Kombination mit Einer Chemotherapie, sterben bei Patienten mit CLL untersucht gerechnet wurden, Sind M-2 (Vincristin, Carmustin [BiCNU], Cyclophosphamid, Doxorubicin, Melphalan [Alkeran] und Prednison), CMP (Cyclophosphamid, Methotrexat und Prednison), CAP (Cyclophosphamid , Doxorubicin und Cisplatin [Platinol]) und POACH (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Cytarabin, Vincristin und Prednison) [70]. Obwohl this Therapien Bildende höhere CR Raten induzieren, Sind sie toxisch Sind und nicht deutlich besser als sterben Chlorambucil in Kombination mit Prednisone Kombination [70].

Die WICHTIGSTEN Nukleosidanaloga zur treatment von CLL Sind Fludarabin (Fludara), Cladribin (Leustatin) und Pentostatin (Nipent).

Fludarabin ist sterben Purin-Analogon in CLL intensiv untersucht, Aber der Genaue Mechanismus der WIRKUNG des Profilierung mittels unklar Ist. Fludarabin ist ein fluoriertes Purin-Analogon, dephosphoryliert in DM Plasma 2-Fluor-ara-A zu Bilden, [87,88], sterben die Zelle von Einems Träger-vermittelte Transportmechanismus eintritt und phosphoryliert zu 2-Fluor-ara-ATP. This is the Formular des Arzneimittels sterben, sterben für Ihre zytotoxische WIRKUNG. Die geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Phosphorylierung ist Desoxycytidinkinase [88]. Die Anhäufung von 2-Fluor-ara-ATP in der Zelle hemmt DNA-Synthese [80] Durch Interferenz mit Ribonucleotid-Reduktase und DNA-Polymerase sterben.

In Klinischen Studien Würde Fludarabin haben keinen Einfluss auf von Grever und Kollegen, in 26 zuvor behandelten CLL-Patienten in Einer Dosierung von 20 mg / m² / d für 5 Tage used. Ein Patient erreicht CR, drei Hatten Ausgezeichnete partielles ansprechen (PR) und 15 Hatten ein Zusätzlicher Beweis für sterben Aufgabe Verbesserung [90]. Keating et al [91] used Fludarabin bei 25 bis 30 mg / m² / d für 5 Tage alle 3 bis 4 Wochen in 68 zuvor behandelten CLL-Patienten, zu erhalten 13% CR und 44% PR Raten. Unter verwendung der NCI kriterien, sterben Persistenz von Rast Knötchen im Knochenmark Erlaubt, Krieg sterben CR-Rate 29%, und sterben PR-Rate Betrug 28%. Im Alter von 36 monaten Betrug sterben Mediane Überlebens das same für Patienten, CR erreicht oder knotige CR (nCR, Definiert als PR mit nur Erholung knotige disease des Knochenmarks) sterben, und bei 16 monaten Mediane Überlebenszeit of this Patienten Krieg besser als von Patienten ERREICHEN sterben PR. Die mittlere Dauer des Ansprechens Betrug 21 Monate for the CR-Patienten und 13 monaten für PR-Patienten sterben. Neunzig Zwei Prozent der mindestens EINEN PR erreicht Responder nach den Ersten drei Kurse. Nach of this Studie, 33 zuvor unbehandelten CLL-Patienten erhielten Fludarabin bei M. D. Anderson [92]. Eine CR-Rate von 33% und PR-Rate von 45% erhalten. Unter verwendung der NCI kriterien einschließlich nCR erhöhte Sich sterben CR-Rate auf 72%.

Im Jahr 1993 veröffentlichte Keating et al [93], um das Follow-up von 78 zuvor behandelten und 35 unbehandelten CLL-Patienten, sterben Fludarabin erhalten. Mit NCI kriterien mussten unbehandelten Gruppe Eine Rücklaufquote von 80% mit Einems CR-Rate 74% sterben. Die bisher behandelten Gruppe Wurde in refraktären Patienten aufgeteilt, Wobei 28% CR und 10% PR und nonrefractory Patienten mit Einer Gesamtrücklaufquote von 93% and a CR-Rate von 57%. Die Reaktion Auf die Therapie mit der Anzahl von früheren Behandlungen korreliert, Krankheitsstadium, und ob sterben Patienten Waren refraktär Alkylierungsmittel [93].

In Einer Anderen Würde Studie Prednison Fludarabin in Einer Dosierung von 30 mg / m² zugegeben für 5 Tage in 256 CLL-Patienten [94]. Es gab keine erhöhung der Rücklaufquote im Vergleich zu allein Fludarabin. Eine erhöhung der Rate von opportunistischen Infektionen bei der Würde Kombinationstherapie-Gruppe Erwähnt, MIT 13 Patienten Entwickeln Entweder Listeria monocytogenes Oder Pneumocystis carinii Lungenentzündung. Ein Patient Torerfolg Infektionen Entwickelt. Vier Patienten starben ein P carinii Lungenentzündung. Drei der Listeria Fälle traten bei Patienten, sterben in Remission Waren und nicht in treatment. In der same Studie, bemerkte O’Brien et al Eine anhaltende Abnahme der CD4 + Lymphozyten Ebenen. In 217 Patienten, bei Denen CD4 Niveau vor der treatment zur verfügung Standen, das Durchschnittsniveau vor Beginn der FAMP und Pdn Krieg 1015 / ul. Nach 6 monaten der Therapie Betrug sterben Mediane Ebene 148 / ul bei 95 Patienten untersucht [94]. Der Haupt Toxizität bei der verwendung von Fludarabin Krieg Myelosuppression und Infektion. Übelkeit, erbrechen, Durchfall und Neurotoxizität Waren in 5% der Fälle.

Robertson et al durchgeführt immunphänotypische und Molekularbiologische Untersuchungen, sterben Vollständigkeit der Antworten in 159 Patienten mit six gangen von Fludarabin Behandelt zu beurteilen. in 89% der CR, 51% der NCR Durchflusszytometrie Kein Resterkrankung Wurde Durch Zweifarbige Erkannt und nur 19% der PR-Patienten. Für Eine Vollständige Responder keine Resterkrankung Profilierung mittels Durchflusszytometrie, Wobei sterben 2-Jahres-progressionsfreie Überlebensrate 84% Gegenüber 39% bei Patienten Betrug, Resterkrankung HABEN (P lt; 001) [95].

Verschiedene Fludarabin Pläne der Verabreichung used gerechnet wurden. Puccio et al GAB Fludarabin bei Einer Initialdosis von 20 mg / m² Durch EINEN 48-Stunden folgte Eine Kontinuierliche intravenöse Infusion von 30 mg / m² / d (Eine Gesamtdosis von 80 mg / m², im Vergleich zu 150 mg / m² in der Täglich used × 5 Zeitplan), in 4-wöchigen Abständen Wiederholt. Zweiundvierzig Patienten gerechnet wurden für das ansprechen ausgewertet. Kein Patient erreicht CR; 22 Patienten erreichten PR, und 12% Hatten Eine stabile Erkrankung [96]. Ein Wochenplan von 30 mg / m² / Woche Würde bei M. D. Anderson in 47 vorbehandelten Patienten mit Einer Gesamtrücklaufquote von 24% [97] used.

Eine europäische kooperative Gruppe führte Eine dreiarmigen, randomisierten Studie eine 247 Patienten, sterben zuvor unbehandelten CLL, Fludarabin bei 25 mg / m² / d für 5 Tage alle 4 Wochen mit CAP (Cyclophosphamid, 750 mg / m² zu Vergleichen, Doxorubicin, 50 mg / m²; IV Prednison, 40 mg / m² eine den Tagen 1 bis 4) und miniCHOP (Vincristin 1 mg / m² IV und Doxorubicin 25 mg / m² IV ein Tag 1; und Cyclophosphamid 300 mg / m², und Prednison, 40 mg / m², oral eine den Tagen 1 bis 5). In 174-B-Patienten im Stadium Binet, Eine Bildende höhere Rücklaufquote Wurde mit Fludarabin festgestellt als bei GAP und miniCHOP, MIT 48% CR und 40% PR in der Fludarabin-Gruppe, verglichen 14% CR und 64% PR im Rahmen der GAP-MIT -Gruppe und 32% CR und 45% PR im miniCHOP Arm (P = .002). In 73 Binet-Stadium C-Patienten gab es Keinen signifikanten Unterschied in der Rücklaufquote Zwischen den Armen. Knochenmark Wurde nicht als Teil der Antwort zu beurteilen [98].

Hiddeman et al berichteten über Ihre vorläufigen ergebnisse Einer randomisierten Studie Fludarabin vs CAP in 208 Patienten, 103 und 105 vorbehandelt unbehandelt, mit Einer durchschnittlichen Reaktions von 58% für Fludarabin und 42% für sterben GAP-Vergleich. Die Reaktion auf Fludarabin Betrug 70% in unbehandelten und 45% in vorbehandelten Patienten, im Vergleich zu 58% BZW. 26% im Rahmen der GAP-Arm [99].

Streichung des p53 Gen Würde mit Einem Schlechten ansprechen Verbunden Sind Analoga und kurze Überlebens gegen Nucleosid Durch Dhner et al [53a]. In ihrer Studie gerechnet wurden 100 Patienten (90 mit B-CLL, 3 mit Waldestrm macroglobulinemia [WM] und 7 mit PLL) gerechnet wurden Durch In-situ-Hybridisierung untersucht. Monoallelic Löschung der p53 Gen Würde bei 17% (11 B-CLL, 1 WM und 5 PLL) gefunden. Keiner der 12 Patienten mit p53 Gen-Deletion, MIT verglichen 20 (56%) von 36, ohne Eine Deletion, auf Therapie mit Fludarabin oder Pentostatin sterben.

Fludarabin Wurde in 15 CLL-Patienten used, fanden Sich schließlich nach Einer Ersten Reaktion auf das Medikament EINEN Rückfall erlitten. Vier Patienten erreichten Eine Zweite Antwort (27%) [94].

Cladribin: Eine andere Purin-Analogon mit aktivität in CLL ist Cladribin, sterben für 7 Tage in Einer Dosierung von 0,1 mg / kg / Tag Durch Kontinuierliche intravenöse Infusion used Worden ist. Eine Gruppe von Forschern aus Scripps Kliniken Cladribin und berichteten über Eine Gesamtansprechrate von 55% in 18 zuvor CLL-Patienten Behandelt; 4 Patienten erreicht PR (22%), und 6 Patienten (33%) erreicht klinische Besserung [100]. Im Jahr 1991 berichtete sterben same Gruppe, sterben die Reaktion auf Cladribin in 90 vorbehandelten Patienten, 82 von Denen Binet-Stadium C Waren, eight Stufe B, and a Stufe A. Die treatment im Abstand von 4 Wochen Wiederholt Wurde, und sterben Patienten erhielten im Mittel von Zwei Zyklen, mit Einem Teil der Patienten Bolus Zeitplan zu EMPFANGEN. Vier Patienten (4%) erhalten CR und 36 (40%) PR Durch NCI kriterien. Die mediane Dauer des Ansprechens Betrug 4 Monate (Bereich: 2-30 Monate). Der Haupt dosislimitierende Faktor Krieg Myelosuppression mit persistierender Thrombozytopenie in 24% der Cladribin-behandelten Patienten. Infektionen gerechnet wurden bei 18% der Patienten vor [101].

Andere Forscher verwendeten Cladribin 0,12 mg / kg / d mehr als 2 Stunden Für 5 Tage in 18 vorbehandelten CLL-Patienten und 7 erhaltene CR (39%) und 5 PR (28%) [102]. Nur 10 Patienten Hatten Binet-Stadium C-Erkrankung in of this Studie, und sterben Patienten erhielten EINEN medianen Zeitraum von vier Behandlungen.

Zwanzig zuvor unbehandelten Patienten, elf mit Rai Stufe 3 oder 4 disease gerechnet wurden mit Cladribin von der Scripps-Gruppe Behandelt. Ein Median von vier Kurse gegeben Wurde (Bereich: 1-9). Mit NCI-Antwort-kriterien, 5 Patienten (2 in Rai Stufe 2, 2 in Rai Stufe 3 und 1 in Rai Stufe 4) erhalten CR (25%) und 12 Patienten (60%) PR erreicht, für Eine allgemeine Ansprechrate von 85 % [103].

Juliusson und Kollegen zogen SECHS CLL-Patienten, sterben zuvor mit Cladribin reagierte (Zwei CR und vier PR). Die mediane Zeit bis zur Wiederbehandlung Betrug 19 Monate (Bereich: 8-28 Monate). Antworten Enthalten Eine CR, zwei PR, Eine minimale Reaktion, ein Todesfall, letzte Patient keine Antwort had und der. Das Hauptproblem war Hämatologische Toxizität mit anhaltenden cytopenias [104].

Kreuzresistenzen mit Cladribin bei Patienten, sterben zuvor nicht mehr auf Fludarabin untersucht Würde. Juliusson berichtet vier aufeinanderfolgenden Patienten sterben Cladribin reagiert, Once SIE sterben Therapie mit Fludarabin fehlgeschlagen. Eine CR und drei PR erreicht gerechnet wurden [105]. Andere Forscher erhalten schlechtere ergebnisse Mit Cladribin bei of this setting [106-108]. Bei M. D. Anderson, 28 Fludarabin-refraktären CLL-Patienten mit gerechnet wurden Cladribin Behandelt. Zwei Patienten (7%) reagiert (nach NCI-kriterien) und Mann had Anti-Tumor-aktivität, mit der Abnahme des peripheren Blut und Knochenmark Lymphozytose, Aber anhaltende Thrombozytopenie. Insgesamt gerechnet wurden 65% der Behandlungszyklen von Fieberschüben kompliziert, und 10 Patienten starben Innerhalb von 60 Tagen nach Cladribin Beginn der Therapie [107].

Juliusson und Kollegen in Einer Dosierung von 10 mg / m² / d für 5 Tage Orale Zubereitungen von Cladribin used jeden Monat für bis zu 6 monaten in 17 zuvor unbehandelten CLL-Patienten. NCI-Antwort-kriterien Verwenden, 7 CR (41%), 5 PR (29%) und 5 Therapieversager (29%) Beobachtet [109].

Das Verhaltnis von Desoxycytidinkinase gegen Zytoplasma-5′-nucleotidase-Enzym, sterben Cladribin und dephosphoryliert Cladribin 5′-monophophate phosphoryliert BZW.-Wurde festgestellt, für Cladribin-Reaktionsfähigkeit vorausschau zu sein [110].

Pentostatin is a andere Nukleosid-Analogon mit signifikante aktivität in Haarzell-Leukämie, Auch bisher in CLL eingesetzt Hut sterben. In 25 vorbehandelten CLL-Patienten gefunden Grever Dass Pentostatin in Dosen von 4 mg / m² / Woche für 3 Wochen, 4% CR und 16% PR Hergestellt [111]. Dillman und Kollegen [112] Behandelt 39 Patienten, 26 zuvor behandelten und 13 unbehandelt, den erhalt Eines CR (3%) und 9 PR (23%). Sechs der partielle Responder Waren zuvor unbehandelten Patienten. Die Wichtigste Toxizität Krieg Infektion mit häufigen Stomatitis und Hautausschlag.

Andere Behandlungsmodalitäten

In Patienten, sterben auf Konventionelle Therapien, other experimentellen Behandlungen used gerechnet wurden, einschließlich der Biologischen Reaktion Modifikatoren, monoklonale antikörper und Knochenmark.

Biologic Antwort-Modifikatoren: Alpha-Interferon (IFN-alpha), used in Dosen von 1.500.000 bis 3.000.000 Einheiten Dreimal in der Woche, Hatten Weniger als 50% Rücklaufquote in der Stufe A und B CLL-Patienten, und Weniger als 10% [113,114] in der Stufe C Patienten [115]. Es ist Möglich that IFN alfa-2a (Roferon-A) chemotherapieinduzierter Reaktionen [116117] Kann verlängert Werden. This letzte Frage bleibt umstritten, da in Einems other recently durchgeführten Studie unter verwendung von IFN-alfa Wie Wartung_BA in 31 B-CLL Patienten, zuvor mit FAMP Behandelt, Es Gibt Keinen Unterschied in der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung Krieg im Vergleich zu sterben DM in historic kontrollen [117a].

Recombinant Interleukin-2 (rIL-2) Wurde used, Natürliche Killerzellen zu aktivieren, Wird bei der CLL, Derens aktivität verringert. Minor-Antworten gerechnet wurden in Zwei kleinen Studien mit 12 und 8 Patienten auf [118119] erhalten.

Monoklonalen Antikörpern (MoAb) gegen Antigene auf der Öberfläche der malignen Lymphozyten exprimiert Sind therapeutisch bei Patienten mit CLL used. Antikörper gegen CD5 gerechnet wurden mit wenigen minimalen Reaktionen used [120,121]. Entmutigt Durch Die enttäuschende klinische ergebnisse mit nicht-konjugierten MoAbs entschied Ermittler sie als Vehikel zu Verwenden Drogen, Giftstoffe zu liefern, oder Radioisotop direkt ein Tumorzelle sterben. MoAb-Toxin-Konjugate, sterben Auch als Immuntoxine Bekannt Sind, gerechnet wurden in präklinischen Studien untersucht und recently in Klinischen Studien aufgenommen. Die verwendeten antikörper richten Sich gegen CD5, CD19, CD22 und CD25. Die am häufigsten verwendeten Toxine Sind Die zweikettige Proteintoxine, Ricin und Diphtherie-Toxin und das Toxin einkettige, Pseudomonas Exotoxin A .

In Klinischen Studien eine insgesamt Ricin konjugiert der monoklonale antikörper gegen CD19 (B4) Wurde von Grossbard et al in 25 Patienten mit B-Zell-Tumoren used, ein Dauerhaft CR und Zwei PR bei Patienten Mit NHL zu erhalten [128]. Auf der grundlage of this Studien Würde of this Konjugat in six CLL-Patienten mit nur 1 PR [122123] used. LEMAISTRE et al used EINEN Liganden (IL-2) modifizierten Diphtherietoxin (DAB 486) konjugiert in Einem Patienten mit refraktärer CLL, Eine PR zu erhalten [124]. Andere Verwendete IL-2, konjugiert mit Pseudo Endotoxine [125]. Die hoch lytischen CAMPATH Würde von Janson und Kollegen bei Zwei Patienten mit refraktärer CLL, den erhalt Einer CR und ein PR [126] used.

Die wesentlichsten Probleme bei der verwendung von MoAb Sind der Mangel ein Ausdruck der Tumorantigene und sterben Entwicklung von Anti-Maus-Antikorper.

Andere Cytokine: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF, Filgrastim [Neupogen]) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF, Sargramostim [Leukine]) in CLL used gerechnet wurden, um sterben Neutropenie Durch Chemotherapie oder Durch Die Krankheit induziert zu verbessern. GM-CSF erhöht Anzahl von Neutrophilen sterben 1,7- bis 29-fach bei Patienten mit CLL [127,128], mit niedrigen Dosen überlegen Hohen Dosen in Einigen Gefallene [128].

Die allogene Knochenmark: Die allogene Knochenmark (BMT) Kann bei der Induktion der langfristigen krankheitsfreie Überleben [129-133] Wirksam sein. Die Europäische Gruppe und der Internationale Knochenmark-Register berichteten über Ihre erfahrungen Mit 47 CLL-Patienten allogenen BMT von HLA-identischen Geschwisterspendern zu EMPFANGEN. Das mittlere Alter 42 Jahre Betrug (Bereich 21 bis 58); 56% Hatten Rai Stadium 3 oder 4 disease. Gesamtkörperbestrahlung (TBI) Wurde zu 96% der Patienten im Rahmen der Konditionierung gegeben, und 64% erhielten Methotrexat und Ciclosporin (Sandimmun) zur Vorbeugung oder treatment von Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD). Fünfundvierzig Patienten gerechnet wurden bewertet. Verpflanzung trat bei 43 (95%) und CR Wurde in 33 von 39 auswertbaren Patienten (70%) erhalten. Fünf Patienten (15%) rezidivierender between 4 und 54 Monate nach der Transplantation. Akute GvHD gt; Klasse 2 Würde 38% der Patienten auf von. Chronische GVHD Krieg in 47%, Mit umfangreichen Krankheit bei 17% der Patienten. GVHD Krieg sterben häufigste Todesursache. Die projizierte Leukämie freie Überleben nach 5 JAHREN Betrug 40%, Wobei sterben WICHTIGSTEN Prognosefaktor zum zeitpunkt des Transplantats Stufe der CLL ist [131] sterben.

Rabinowe und Kollegen [132] durchgeführt, T-Zell-Depletion allogenen BMT von HLA-identischen Geschwistern bei acht Patienten mit CLL. Das mittlere Alter Betrug 40 Jahre (Bereich 31 bis 54). Sieben Patienten Hatten Rai Stufe 2, und man had Rai Stufe 4 disease. Alle gerechnet wurden sterben Patienten Behandelt, um sterben Masse der Krankheit zu verringern, SECHS von them EMPFANGEN Fludarabin. Zum zeitpunkt der Transplantation war ein Patient in der Tschechischen Republik, five had Eine minimale Erkrankung im Knochenmark und Lymphknoten, had Eine einzige Krankheit, im Knochenmark, und Mann had Erholung adenopathy. Die Konditionierung Krieg Cyclophosphamid und TBI. Es gab EINEN toxischen Tod durch P carinii Lungenentzündung. Bei Einems medianen Follow-up von 11,7 monaten (Bereich 6 bis 18), sieben Patienten Waren in der Tschechischen Republik und Eine progressive disease.

Bei M. D. Anderson, Khoury et al [133] durchgeführt allogenen BMT in 11 CLL-Patienten, neun mit identischen Geschwister HLA-, Eines mit Einems Antigen-Mismatch in DM HLA-A-Locus and a syngene Transplantation. Das mittlere Alter 42 Jahre Betrug (Bereich 25 bis 55). Alle Patienten mit Fludarabin Waren zuvor Behandelt, five refraktär Gegenüber Fludarabin primären Waren, und Zwei feuerfesten Rückfall had. Acht Patienten Hatten Rai Stufe 4 und Mann had Rai Stufe 3 Krankheit zum zeitpunkt der BMT. Sieben Patienten erreicht CR, und ein Mann had Eine knotige CR. Ein Patient starb ein disseminierten Aspergillus INFEKTION einen Tag 58. Mit Einem medianen Follow-up von 10 monaten (Bereich 2 bis 36), 10 Patienten am Leben Sind, MIT 7 Patienten noch in CR, 2 in knotige CR (einer war ein PR, Die Eine Zweite allogenen BMT Erhielt ). Keine akute GVHD gt; Grad 2 traten bei Jedem Patienten.

Die Inzidenz von GVHD in der Amerikanischen Serie war deutlich Geringer als sterben von der Europaischen Gruppe gesehen. Vorherige treatment mit Fludarabin in der Krieg Amerikanischen Gruppe ein gemeinsamer Nenner. Im gegensatz dazu ist in der Europaischen multizentrischen Studie gerechnet wurden keine Patienten mit Fludarabin vor der BMT Behandelt. Ein zusammenhang between der Vorbehandlung mit Fludarabin und Mangelnde Entwicklung des Schweren Akuten GVHD Wurde vorgeschlagen.

Autologe BMT: Neue Techniken, einschließlich allogener Blutstammzell-Transplantation Werden DERZEIT untersucht. Rabinowe et al [132] Behandelt 12 Patienten mit multiplem MoAb KMT gespült, Cyclophosphamid und TBI als Konditionierungstherapie used Wird. Das mittlere Alter 45 Jahre Betrug (Bereich 27 bis 54). Zum zeitpunkt des Transplantats, zwei Patienten Waren in der Tschechischen Republik, und der Rest war minimal disease. Ein Patient starb am Tag 62 mit Diffusor alveolärer Blutungen. Bei Einems medianen Follow-up von 5 monaten (Bereich 2 bis 31), five Patienten Waren in der Tschechischen Republik, Eine hartnäckige Krankheit had, waren zu früh bewertet Werden und five.

Khouri et al bei M D. Anderson [133] Behandelt 11 Patienten mit KMT. Ihr Durchschnittsalter Betrug 59 Jahre (Bereich 37 bis 66). Alle Patienten reagierten; Fünf Patienten erreichten CR, vier erreicht nCR und ein PR erreicht. Bei Einems medianen Follow-up von 10 monaten (Bereich 2 bis 29), SECHS Patienten am Leben Waren, drei in der Tschechischen Republik, gerechnet wurden two rezidivierendem and a in PR. Ein Patient starb am Tag 100 von Cytomegalie-Pneumonie in CR; ein Anderer starb in der Tschechischen Republik aufgrund Einer Komplikation Einer Leberbiopsie von 2 monaten nach der BMT. Drei Patienten entwickelten Richters Transformation und starb mit 10, 10 und 11 monaten.

Splenektomie Wurde Eine weitere Therapieoption bei Patienten MIT CLL betrachtet. Mit verbesserter Operationstechniken Hat sich sterben operative Sterblichkeit REDUZIERT [135-141]. Die Indikationen für sterben Splenektomie Kann Mit cytopenias nicht mehr reagiert Auf die treatment von Autoimmun Thrombozytopenie, hämolytische Anämie und massiven symptomatische Splenomegalie als hypersplenism zusammengefasst Werden.

Die ergebnisse gerechnet wurden Zwischen den Institutionen Variiert und je nach Jahr der Studie. In der Mayo Clinic, 57 splenektomierten CLL-Patienten gerechnet wurden retrospektiv, überprüft und 50 gerechnet wurden Analysiert; Reaktionen gerechnet wurden in 77% der Patienten mit Anämie, 70% der Patienten mit Thrombozytopenie und 64% der Patienten mit Anämie und Thrombozytopenie festgestellt. Nach 1 Jahr Würde sterben Reaktion in mehr als 80% der Responder erlitten. Die operative Morbidität 20% Betrug sterben Mortalität Betrug 4% und sterben Mediane Überlebenszeit nach Splenektomie Betrug 41 Monate in der Antwort-Gruppe 14 Monate in Gegenüber den Non-Responder [140].

Bei M. D. Anderson, sterben ergebnisse von 55 splenektomierten CLL-Patienten gerechnet wurden retrospektiv untersucht. Hämoglobin-Werte in 25% gerechnet wurden um mehr als 3 g / dl erhöht und Blutplättchen von 50.000 / mgr; l oder mehr in 72% der Patienten erhöht. Die Sterblichkeitsrate Betrug 9% [141].

Delpero et al [136] untersuchten 44 CLL-Patienten Mit Splenomegalie und Hypersplenismus. Sechsundzwanzig had Anämie und 36 Hatten Eine Thrombozytopenie. Das Hämoglobin und Blutplättchen in 85% normalem erhöht, und 92% der Patienten.

Lienalis Bestrahlung (SI) Wurde als Alternative zu Splenektomie, used Zytopenien und symptomatische Splenomegalie bei Patienten, Derens Operationsrisiko Wird als unannehmbar zu lindern. Anzahl von zirkulierenden Lymphozyten und lindert den Schmerz zu verringern, Sondern verbessert nur sterben Zytopenien in 25% der Patienten in Einer Reihe [142] und Kanns sterben Thrombozytopenie bei Einigen Patienten [143] verschlimmern SI hilft, zu sterben. In Einer Reihe zeigte Roncandin et al [144] Aufgabe Verbesserung der Blutwerte in 78% der Patienten und in der Größe der Milz von 50% oder mehr in 63% der Patienten zu verringern.

strahlung Wurde used sperrig Lymphadenopathien beschönigen zu, ideal für keine Antwort auf sterben Chemotherapie Besteht.

Intravenöse Gammaglobulin (IVIG): Hypogammaglobulinämie Tritt in 10% bis 60% von B-CLL-Patienten [145-147], sterben und Schwere of this disease DM Stadium der Krankheit MIT, ein streut Muster von Knochenmarksinfiltration und Einer erhöhten Inzidenz von Infektionen assoziiert Wurde [148-152]. Ein IgG-Spiegel von lt; 700 mg / dl Wurde Mit Verringerung der Überleben [148]. In Einer Studie bei neun Patienten durchgeführt, sterben Mängel bei IgG3 und IgG4 Waren WICHTIGSTEN ergebnisse, mit nur moderaten Reduktion der IgG1 und IgG2 [159]. This Selektives Mangel ein IgG-Subtypen Kann das Muster von Infektionen gesehen bei CLL-Patienten erklären.

Die Ätiologie der Hypogammaglobulinämie bei CLL-Patienten ist wenig Bekannt und wahrscheinlich Durch Mehrere factors verursacht Werden. Funktionellen Störungen in T-Zellen [153] oder Dysfunktion der nonclonal CD5-B-Zellen Kanns Eine Rolle [154]. Jaksik et al angemerkt, keine Aufgabe Verbesserung in DM Serum Ig in 81% von 282 Patienten mit Chlorambucil Behandelt [155]. Im gegensatz dazu verbessert Fludarabin IgM-Spiegel bei Patienten, sterben CR erreicht [156].

Im Jahr 1988 leitete Eine internationale Kooperationsgruppe für sterben Untersuchung der Immunglobuline bei CLL, Eine prospektive, doppelblinde, randomisierte Studie zum Vergleich von Placebo vs IVIG (400 mg / kg) alle 3 Wochen für 1 Jahr. Die IVIG behandelten Gruppe Hatten less Bakterielle Infektionen als sterben Placebogruppe (23 vs 42, P lt; .001). Die Infektionen verhindert Waren von leichter bis mäßiger Schwere ohne in der Häufigkeit von Schweren Infektionen oder im Überleben gefunden unterschiede [157].

Weeks et al zeigte EINEN Gewinn von 0,8-Qualität Angepasst Tage pro Patient und Jahr der Therapie zu Einems Preis von $ 6.000.000 pro qualitätsbereinigt um 1 Jahr gewonnen [158] und jährliche Kosten von $ 15,740 (in US $). Zu reduzieren, sterben Kosten, sterben Auswahl von Patienten mit Einer früheren Geschichte von Infektionen und Hypogammaglobulinämie und Heim Verabreichung Nützlich sein.

Chronische lymphatische Leukämie Hut MIT Autoimmunhämolyse (AHA), Autoimmun- Thrombozytopenie (ITP), aplastische Anämie, reines Rot-Zell-Aplasie, und Ande Autoimmun Manifestationen in verbindung gebracht Worden. Coombs-positive AHA Wird in 1% von CLL zum zeitpunkt der Diagnostizieren Beobachtet [160], erhöht Aber in frequency MIT-DM Fortschreiten der Krankheit [161], um Eine kumulative Inzidenz von 7% bis 35% im Verlauf der Erreichung disease [162163] . Der Ursprung der Autoantikörper verursacht Hämolyse ist nicht klar. In den Meisten Gefallene Werden Autoantikörper Durch Die Normalen B-Lymphozyten produziert und nicht Durch Die klonale B-CLL-Zellen, Aber sterben abnormal Klon Krieg der Ursprung der antikörper in Zwei Patienten [164] sterben.

Die Autoantikörper Hämolyse bei CLL-Patienten verursachen sterben sind «warm» anti-roten Blutkörperchen (RBC) antikörper (IgG) [165] und Sind in der Regel polyklonalen Ursprungs. Da antikörper gegen Eine Reihe von RBC reagieren (pan-Agglutinin) Häufig sterben, Blutbanken stellen can Schwierigkeiten in kompatiblen Blut zu FINDEN. In Einer retrospektiven Studie, sterben 53 Patienten Eingeschlossen, sterben AHA had [166], Patienten, sterben Bluttransfusionen erhalten keine schwere Reaktionen Haben oder erhöhte Hämolyse. If DAHER symptomatische Anämie ist sterben, Transfusions mit den Meisten kompatibel Blut Informationen angegeben. Geeignete treatment ist Prednison, in Dosen von 1 bis 2 mg / kg / d und über Dann ein paar Wochen verjüngt, WENN Möglich. Patienten, sterben nicht auf Prednison reagieren oder sterben erfordern hohe Dosen von Steroiden Kann von Splenektomie profitieren [167], Milz- Bestrahlung [168], Danazol [169] oder intravenöse Ig [170].

Autoimmunthrombozytopenie ist Weniger Häufig und Schwieriger zu demonstrieren. Die treatment schliesst Steroide, IVIG, und manchmal Splenektomie. Andere therapeutische Optionen umfassen Vincristin, Immunsuppression, Milz- Bestrahlung, Plasmapherese, und vor Kurzem sterben verwendung des Staphylokokken-Protein A-Säule.

Pure red-Zell-Aplasie Tritt in 1% bis 6% [36]. Die Kombination von Ciclosporin und Prednison überlegen Krieg treatment mit Prednison allein [171] sterben.

Patienten mit CLL Haben ein Erhöhtes Risiko von Malignitäten sekundären. Die häufigsten soliden Tumoren bei CLL-Patienten Sind melanoma, Weichteilsarkom, kolorektales Karzinom und Lungenkrebs. Eine recently durchgeführte Studie zeigte Eine Inzidenz von 8,9% des Zweiten malignen Erkrankungen in 9456 Gefallene untersucht. Dies war 28% Höheres Risiko als bei vergleichbaren Einer Bevölkerung Erwarten. Die beobachtete / erwartete Verhaltnis für Krieg der Hodgkin-Krankheit 7,69; zur okularen Melanomen, 3,79; für das Maligne Melanom, 2,79; bei Hirntumoren, 1,98; und für Lungenkrebs, 1,90 [172].

Im Jahr 1928 Beschrieb Maurice Richter sterben Assoziation between CLL und «Retikulumzelle Sarkom» [173]. Seitdem gerechnet wurden viele Fälle von of this Vereinigung berichtet. Im Allgemeinen ist Entwicklung Einer höhergradigen Lymphom, in der Regel großzellige (DLCL) oder immunoblastic Variante diffundieren, Tritt in 1% bis 10% der Patienten sterben. Robertson et al [174] berichtet, 39 Fälle von Richter-Syndrom (RS) unter 1374 CLL-Patienten between 1972 und 1992 (3% Inzidenz) gesehen. Die Präsentation Merkmale, in der reihenfolge der Häufigkeit in of this Studie Waren anstieg des Serum-LDH (82%), progressive Lymphadenopathie (64%), Systemische symptome (59%), monoklonale Gammopathie (44%), und Extranodalbefall (40%) .

Zehn Patienten Hatten keine Anzeichen von CLL zum zeitpunkt der Transformation. Drei of this 10 Waren Auch frei von Krankheit, sterben Durch Zweifarbige bewertet als Durchflusszytometrie oder Restriktionsanalyse für Ig-Gen-Umlagerung. Die Mediane Überlebenszeit Betrug 5 Monate, trotz der treatment. Drei der acht Patienten, sterben mehr als 1 Jahr überlebt had de novo Präsentation von CLL und RS. Responder auf sterben treatment überleben Länger als Non-Responder. Andere Studien zeigten Ähnliche klinische, Labor- und Überlebensmerkmale [175-177].

Der Verband der Hodgkin-Krankheit und CLL Würde von Einigen Forschern berichtet [178-179]. Brechers und Banken nannte this Vereinigung Eine Krankheit Variante des RS Hodgkin [178]. Das klinische Bild ist ähnlich Wie RS, und das mittlere Überleben beträgt 12 Monate.

CLL / PLL und Prolymphocytic Transformation

Bis zu 15% der Patienten mit CLL vorhanden mit Einer Mischung aus kleinen Lymphozyten und Größere Zellen mit prominenten Kernkörperchen genannt Prolymphozyten (PL) [180-181]. If PL in den peripheren Blutmaßnahmen between 11% und 55%, Wird of this CLL / Prolymphozytenleukämie (PLL) genannt. Patienten mit CLL / PLL vorhanden mit Splenomegalie in keinem Verhaltnis zu DEM Grad der Lymphadenopathie.

In Einer Rezension von Melo et al, Eine absolute Zahl von PL gt; (; 55% PL gt) als 15.000 / ul ein Plan Ergebnis und das Überleben so schlecht, Wie reine Prolymphozytenleukämie had. Ein Scoring-Systems von Diesen Forschern verwendeten Enthalten als prognostisch ungünstigen factors ab: Größe der Milz Grösser als 8 cm, absolute Zahl der PL gt; 15.000 / mgr; l, sterben Bildung von Rosetten von 30% oder Weniger und starke Oberflächenimmunglobulin Fleck [181]. Patienten mit mehr als Zwei negativen factors Hatten Eine mediane Überlebenszeit von 2,5 JAHREN [181]. Die Immunphänotyp in CLL PLL Transformation ist sterben same Wie Die in B-CLL.

Seltene Fälle von CLL zu akuter Leukämie umwandlung Wurde berichtet, [182-185]. Studien von Einigen of this Fälle vorgeschlagen that sterben Blasten aus der same B-Zell-Klon, Wie CLL-Zellen sterben entstehen [183-185]. Einzelfälle von CLL umwandlung in kleine nicht-gespaltenem-Zell-Lymphom, lymphoblastische Lymphom und Haarzell-Leukämie berichtet Worden [186-188].

Prolymphozytenleukämie is a andere lymphoproliferative Erkrankung sterben Durch massiven Splenomegalie, Eine hohe Anzahl von zirkulierenden Lymphozyten, minimal Lymphadenopathie, und Mediane Überlebenszeit von Weniger als 3 Jahre aus. Die zirkulierenden Lymphozyten can B- oder T-Zellen-Typ sein, und mehr als 55% der zirkulierenden weißen Zellen sollten Typische morphologische Eigenschaften HABEN. Prolymphozyten Sind Grösser und Weniger als homogen CLL-Zellen Haben Eine klare und reichlich Zytoplasma, Kernchromatin verklumpt and a prominente Kernkörperchen.

Die B-Zellen in PLL Haben reichlich Immunglobuline auf der oberfläche, nicht zum Ausdruck bringen in der Regel nicht CD5 und Sind stark positiv für FMC-7. This Merkmale ermöglichen Differentialdiagnose mit CLL sterben. PLL mit zytogenetischen Anomalien Wie t zugeordnet (11; 14), t (6; 12) und Abnormalitäten Denen Chromosom 14.

In 20% der Patienten MIT PLL, Sind T-Zellmarker exprimiert. Splenektomie und Kombinations-Chemotherapie (zB CHOP) Hut, mit Kurzen Antworten used. Recently, Purin-Analoga, Wie beispielsweise Pentostatin und Fludarabin, zeigte in aktivität of this disease.

Weniger als 5% der CLL Fälle betreffen T-Lymphozyten (T-CLL). Die Zellen entstehen aus der postthymic Zellpopulation und Gewöhnlich exprimieren Entweder CD4 oder CD8 auf ihrer OBERFLÄCHE. Jedoch zeigen sterben malignen Zellen oft Aberrationen IN IHREN Phänotyp im Vergleich mit Normalen T-Zellen. Viele Patienten mit T-CLL Gegenwart mit Einer Prolymphozyten Variante der Krankheit. Die Körperliche Untersuchung zeigt minimal Lymphadenopathie und Splenomegalie prominente typischerweise. Ansprechen auf treatment ist in der Regel schlecht, und das Überleben ist KURZER als in B-CLL-Patienten mit ähnlichen Stadium der Erkrankung sterben.

Großen granulären Lymphozyten (LGL) Sind Eine morphologisch erkennbare lymphoiden Untergruppe von peripheren Blutzellen mononukleären. CD3 + und CD3-: LGL Konnen in Zwei Linien unterteilt Werden. CD3 + Sind T-Zellen, sterben den CD3 / T-Zell-Rezeptor (TCR) -Komplex und umordnen TCR-Gene exprimieren. CD3- Sind Natürliche Killerzellen und nicht CD3 / TCR-Komplex exprimieren.

T-LGL-Leukämie (T-LGLL) Durch klonale Proliferation von CD3 + LGL gekennzeichnet und würde auch Tg Lymphozytose genannt. Das mittlere Alter der Patienten bei der Präsentation beträgt 57 Jahre (Bereich 4-88 Jahre) [188a]. Wiederholte Bakterielle Infektionen als Folge von Neutropenie und rheumatoider Arthritis auftreten Sind Die WICHTIGSTEN Gründe, warum Patienten this EINEN Arzt aufsuchen. Das klinische Bild that von Felty-Syndrom ähneln. Splenomegalie ist in der Hälfte der Patienten, und Hepatomegalie ist nicht ungewöhnlich; Lymphadenopathie ist sehr selten. Schwere Neutropenie (lt; 500 / ul) und Anämie (Hct lt; 36%) Sind in schnell der Hälfte der Patienten gefunden, Aber Thrombozytopenie ist less verbreitet. Vereinigung mit Erythroblastopenie Würde berichtet. Knochenmarksinfiltration Wird in 88% der Patienten gefunden [188a]. Die Typische T-LGL Sind Grösser als normale Lymphozyten und Haben ein helles Zytoplasma mit prominenten Azurgranula. Die T-LGL exprimieren CD3 + und CD16 + oft, CD57 + und CD8 +; CD56 ist in der Regel negativ. Die Meisten der Patienten zum Ausdruck bringen TCRab +, während einige von them TCRgd + auszudrücken.

Der indolenten Verlauf of this disease in der Mehrzahl der Patienten macht Beobachtung Methode sterben häufigste. Die treatment ist bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen, Schweren Neutropenie, schnell Fortschreit Krankheit oder schwere Autoimmunmanifestationen Informationen angegeben. Splenektomie, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Kombinations-Chemotherapie, niedrig dosiertem Methotrexat und Steroide ohne signifikanten Erfolg eingesetzt. G-CSF für Würde treatment von Neutropenie eingesetzt sterben. Eine Erfolgreiche BMT bei Einem Patienten mit aggressiven Krankheit Wurde vor Kurzem berichtet, [188b].

CD3-LGL Proliferation Regel manifestiert Sich als chronic indolent cytopenias und Einer geringeren Inzidenz von Autoimmunphänomene als T-LGL Leukämie Leichten Zustand mit. Demonstration der Klonalität in Diesen Patienten ist Schwierig; in Einer MIT Studie Sieben Frauen chronischer Leukämie CD3- LGL, sterben für bestimmte X-chromosomale Loci, X-chromosomale Gen-Analyse zeigen, heterozygot Waren nicht Klonalität [188c] MIT.

Eine Minderheit von CD3- LGL Leukämie-Patienten Haben Eine andere Darstellung und Prognose von Denen sterben Meisten Patienten mit T-LGLL. Die Krankheit Wird Auch Natürliche Killer LGL Leukämie (NK-LGLL) genannt. Das mittlere Alter der Patienten beträgt 39 Jahre (Bereich 7 bis 70) [188a]. Im gegensatz zu T-LGLL, this Gruppe von NK-LGLL Patienten mit fulminanter Krankheit, hohes Fieber ohne Nachweis Einer Infektion Darstellen und B-symptome. Anämie und Thrombozytopenie can schwerwiegend sein, Aber Neutropenie ist in der Regel mild. Massiver Hepatomegalie und Splenomegalie Sind bei Diesen Patienten Häufig. Bei Patienten mit Einer fulminanten Krankheit sterben in der Regel Innerhalb von 2 monaten wegen Organversagen und Koagulopathie. Einige Patienten Haben chronic symptome für Längere Zeit, Bevor sie mehr aggressive Krankheit zu Entwickeln. Der Phänotyp des LGL ist CD3, CD56 +, CD15 +, CD57-, CD8-, CD4-. Die Behandlungsmöglichkeiten einschließlich Steroide und Kombinations-Chemotherapie Sind in der Regel unwirksam. Andere Malignitäten Wie einige akute lymphatische Leukämien, lymphoblastische Lymphome und andere Non-Hodgkin-Lymphome can einige LGL Oberflächenantigene Wie CD56, CD57 oder CD16 exprimieren.

Hairy-Zell-Leukämie is a seltene B-Zell-Malignität in der Regel im zusammenhang Mit Panzytopenie und Splenomegalie und haben keinen Einfluss auf von Borouncle et al 1958 [190] beschrieben. Über 600 Fälle von HCL Werden jedes Jahr [189] diagnostiziert, und Krankheit Stellt 2% aller Erwachsenen Leukämien sterben. Viele Jahre lang Krieg sterben Einzigen wirksame treatment Splenektomie. Doch in den Letzten 10 JAHREN Eine systemische Therapie mit Interferon und später MIT Nukleosid-Analoga, Prognose of this disease und sterben verbessert erhöht möglichkeit der Heilung sterben.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie der HCL ist nicht bekannt. Die Strahlenexposition oder Epstein-Barr-Virus (EBV) Infektion gerechnet wurden von Einigen Forschern vorgeschlagen Worden, von Ande jedoch verweigert. Fünfzehn Fälle von familiärer HCL gerechnet wurden BEREITS veröffentlicht [191-195]. Spezifische Keine zytogenetische Anomalie beschrieben Worden ist.

Auf der grundlage von immunologischen und Molekularbiologische Untersuchungen Wird sterben Ursprungszelle Angenommen, der B-lymphatischen Linie zu sein [196-199]. Oberflächen Phänotyp zeigt Expression von Pan B-Zell-Oberflächenantigene, CD19, CD20, CD22, und monoklonale Oberflächenimmunglobulin sterben. Die Zellen exprimieren oft aus Schweren Ketten-Isotypen. HCL-Zellen Auch CD25 exprimieren, CD11c, B-Ly-7, HC2 und andere Marker, sterben in der Differentialdiagnose hilfreich sein Können.

HCL ist viermal häufiger Bei Männern. Das Durchschnittsalter bei der Präsentation beträgt 50 Jahre. Die Patienten can EINEN Arzt aufsuchen wegen Unterleibsbeschwerden wegen Splenomegalie, Gewichtsverlust, Wiederkehrende Infektionen, oder zu Einer Anämie im zusammenhang mit Symptomen. Splenomegalie ist in 90% der Patienten zum zeitpunkt der Diagnose, manchmal massiv zu Werden. Tastbare Lymphadenopathie ist ungewöhnlich, Aber Mercieca et al, unter verwendung von CT-Scans, berichtet Vergrößerung der und / oder retroperitonealen Lymphknoten in 17% der Patienten zum zeitpunkt der Diagnose und 56% bei Rückfall [200] mesenterialen. Patienten mit HCL Sind anfälliger für Infektionen in der Regel Durch gram-negative Bakterien verursacht Werden, Aber Eine Infektion mit atypischen Mykobakterien Angebote sind nicht selten. In seltenen Gefallene can Patienten mit Autoimmun-Komplikationen Wie Vaskulitis und Arthritis vor sterben.

Zum zeitpunkt der Diagnose, 80% HCL Patienten HABEN EINEN Gewissen Grad der Anämie und / oder Thrombocytopenie, mit Thrombozytenzahl lt; 100.000 / ul. Nur 10% Haben Eine Thrombozytenzahl lt; 10.000 / ul. Die Leukopenie bei WBC lt der; 3000 / ul ist in 50% der Patienten vorhanden, sterben Verbunden Mit Neutropenie und Monozytopenie gemeinhin. Nur 10% der Patienten stellen mit Leukozytose (WBC gt; 10.000 / mgr; l).

Die malignen Zellen Grösser Sind als normale Lymphozyten, mit Einems Durchmesser between 10 und 15 um. Das Zytoplasma ist hellblau und hat feine oft Vorsprünge. Der Kern ist rund oder eiförmig mit exzentrischen Lage, Spitzen-Chromatin, und MIT Einems oft Sichtbaren Nukleolus. Die Haarzellen exprimieren große Mengen von CD19, CD20, CD22, CD25, CD11c, SIG, B-Ly 7 und Sie sind in der Regel CD5-. Die Zellen färben Sich positiv auf Tartrat-resistente saure Phosphatase (TRAP). Durch Elektronenmikroskopie, can Pseudopodien und Mikrovilli auf der Zelloberfläche zu Sehen ist, und Lamellarkörper in 50% der Zellproben festgestellt.

Das Knochenmark ist in der Regel schwer zu aspirieren, und sterben Vorstellung Eines Patienten mit Panzytopenie, Splenomegalie und Einems schwierigen Knochenmarkspunktion (Trockenhahn) sollte den Verdacht für HCL erhöhen; entsprechende Flecken und Tests durchgeführt Werden sollten. Das Knochenmark ist in der Regel hyperzellulär, and a erhöhung in Retikulinfasern MIT Silberfärbung gezeigt.

Die Milz Kann mehr als 1000 g bei 51% der HCL Patienten [201] wiegen. Die Mikroskopische Untersuchung zeigt, Versickerung Durch Die malignen Zellen in den roten Fruchtfleisch Schnüre und Nebenhöhlen. Das weiße Fruchtfleisch ist in der Regel atrophisch. Postmortem-Untersuchungen und Proben während splenectomies erhalten Haben Lymphknoten Infiltration von Haarzellen aufgedeckt [189201].

Erythropoietin Ebenen Sind bei Diesen Patienten verringert und freie Serum-IL-2-Rezeptor-Ebenen, Serum Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) alpha, Serum-IL-1-beta und Freies Serum CD8 Spiegel korrelieren mit Plan Ergebnis [202-208] .

HCL Kann mit malignen Lymphomen, HCL-Variante (HCLv), Milz-Lymphom Mit villous Lymphozyten (SLVL), CLL, andere Non-Hodgkin-Lymphom in leukämischen Phase und myelodysplastischen Syndromen verwechselt Werden.

HCLv von Prolymphozyten-ähnlichen Zellen, mit Einems Durchschnitts Leukozytenzahl von 90,000 / ul is a disease, charakterisiert. Die Zellen Werden CD25 in der Regel mit CD11c und B-Ly 7 ausgedrückt seltener. Neutropenie und Monozytopenie in der Regel nicht vorhanden. Das Knochenmark ist leichter zu aspirieren als in typischen HCL.

SLVL ist Eine sehr seltene low grade Lymphom B-Zellen vor Kurzem Innerhalb der Randzone Gruppe [209], präsentiert mit erheblichen Splenomegalie und minimalen oder gar Keinen Lymphknotenschwellungen Enthalten. Anämie und Thrombozytopenie Sind Häufig, Aber Neutropenie und Monozytopenie Sind selten. Die Zellen exprimieren CD11c in 47% CD25 in 25%, und fast nie B-Ly-7 oder HC2 [210]. Score-Systems Ein Würde von Matutes et al [210], so that ein Punkt für JEDE der vier Marker oben vorgeschlagen. ETWA 98% der HCL Gefallene Haben drei oder vier Punkte, während HCLv und SLVL Gefallene Haben nur 1 oder 2. Die SLVL Zellen normalerweise TRAP negativ Sind.

Andere niedrig malignen B-Zell-Lymphomen Wie follikuläre und Mantel-Zell-Lymphome in leukämischen Phase Kanns in follikulären Lymphomen Eulen Durch Expression von CD10 + von der Morphologie der Zellen unterschieden Werden, von CD5 + in Mantel-Zell-Lymphome, und sterben sterben Abwesenheit von typischen HCL Marker in Beiden Störungen. In CLL, macht Morphologie und Immunophänotyp in der Regel sterben Unterscheidung einfach sterben.

Die Indikationen für Eine treatment Sind Eine absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) lt; 1000 / ul, Thrombozytenzahl lt; 100.000 / ul, oder Hb lt; 10 g / dL; leukämischen Phase der HCL; symptomatische Splenomegalie; Wiederkehrende Infektionen; oder Autoimmun-Komplikationen.

Die kriterien für Eine komplette Remission (CR) erfordern Normalisierung des Blutbild (CBC), mit ANC gt; 1500 / ul, Thrombozytenzahl gt; 100.000 / mgr; l und Hb gt; 12 g / dL; Normale von Organomegalie und Knochenmark Regression in den; und DM peripheren Blut (PB) frei von Haarzellen. Ein partielles ansprechen erfordern Reduktion der Haarzellen im Knochenmark zu lt; 50%, lt; 5% Haarzellen in PB gt; 50% ige Reduktion der Organomegalie und Normalisierung des CBC. Minimale Reaktion erfordert sterben Normalisierung von wenigstens Einer der peripheren Blutzellelementen und Abnahme der PB-Zellen um mindestens 50% im Umlauf.

Beobachtung ohne treatment: Eine kleine Gruppe von Patienten, Die Eine träge Verlauf aufweist, Kann ohne JEDE treatment [211] Beobachtet Werden. Regel bei Patienten In Der mit Einems oder Zwei cytopenias ohne weitere symptome und nicht Bluttransfusionen erforderlich Wir sterben, sterben Beobachtung ist ein sinnvoller Ansatz. Bei M. D. Anderson, gehören nur 2% der HCL Patienten in this Kategorie. Einige Wenige Fälle von Spontanremission von HCL ist berichtet Worden [212213].

Splenektomie: Splenektomie Krieg sterben Erste-Line-Behandlung bis zur systemischen Chemotherapie im Jahr 1984. Die Interpretation der Studien begonnen Wurde Schwierig, Weil keine prospektiven Studien durchgeführt Worden Sind. Golomb und Verdiman [214] führten Eine Retrospektive Studie bei 65 HCL Patienten, Die Eine Splenektomie unterzogen. In ihrer Studie, sterben beachten Sie Auswirkungen von Knochenmarksinfiltration Durch Die Leukämiezellen vom ansprechen Auf die Splenektomie nachteiligen. Ratain et al zeigten, Dass Patienten mit Knochenmark-Zellzahl lt; 85% und Thrombozytenzahl gt; 60.000 / ul vor Splenektomie weiter gegen Leukämie-Behandlung bei Einems Median von 56,5 Monate erforderlich Wir DA mit Weniger als 1 Jahr in der Ande Teilmenge verglichen [215].

Splenektomie ist nicht mehr unbedingt Front-Line-Behandlung bei Patienten mit HCL und stattdessen für Sonderfälle Wie Milzruptur vorbehalten ist, Infarkte, massiv Vergrößerte Milz, schwere Hypersplenismus Nichterscheinen oder Systemische Chemotherapie.

IFN-alpha: Sterben Beobachtungen einer herein natürlichen IFN-alpha gerechnet wurden von Quesada et al 1984 [216] veröffentlicht Ersten. In diesem Bericht, sterben drei von sieben Patienten, Die Eine CR und vier Eine partielle Remission erreicht. Verwendung von herein natürlichen und rekombinanten IFN-alpha in Tagesdosen von 3 Millionen U / d Durch intramuskuläre oder subkutane Injektionen für 6 Monate, von 3.000.000 U / d drei Mal pro Woche 12 bis 24 Monate lang Amt für Beobachtet Seitdem gerechnet wurden Mehrere Studien durchgeführt [217 -222].

Die Gesamtergebnisse in 10 Verschiedenen Studien und insgesamt 417 HCL Patienten gerechnet wurden Durch Jaiyesimi und Kollegen untersucht. Der CR-Rate liegt bei 8%, PR-Rate 74%, ein geringfügiges ansprechen 7%, und keine Antworten 8% [221]. Die mediane Zeit bis zum 6 Monate ansprechen Betrug für Patienten PR und 14 Monate zu Motivation und andere Mentalität CR zu Motivation und andere Mentalität. Die Patienten Häufig between 12 und 24 monaten nach Absetzen der Therapie rückfällig. Reinduktion mit IFN-alpha in den Meisten bisherigen Responder Erfolgreich ist [219]. Die häufigsten Nebenwirkungen von IFN-alpha Sind grippeähnliche symptome, Müdigkeit, Depressionen, neurologischen Symptomen, cytopenias und erhöhung der Leberenzymwerte. Das Vorhandensein von Antikörpern gegen rekombinantes IFN-alfa Neutralisierung Würde MIT Feuerfestigkeit der treatment [223] in verbindung gebracht.

Purin-Analoge, Wie Pentostatin und Cladribin, Sind potente und wirksame Medikamente bei der treatment von HCL erwiesen.

Pentostatin ist ein Analog-Purin-Synthese von Streptomyces antibioticus. Patienten mit Adenosindeaminase-Mangel ein kombinierter Immundefekt mit Schweren Depressionen Ebenen der Beiden T- und B-Lymphozyten had of this Medikament Wurde auf der grundlage der Beobachtung Entwickelt, sterben. Pentostatin bindet eine Adenosindeaminase (ADA). Die Empfohlene Dosis beträgt 4 mg / m² IV Bolus alle Zwei Wochen, bis CR erhalten Wird. Normalerweise benötigen Patienten EINEN medianen Zeitraum von 8 gangen (Bereich 4-15) sterben. Der CR-Rate schwankt between 59% und 89% in Verschiedenen Studien, und sterben PR between 4% und 37%. Antworten can für viele Jahre Dauern, und Patienten, sterben geantwortet HABEN EINEN Rückfall MIT oft Pentostatin Auf eine erneute treatment [227-229].

Cladribin ist ein aktiver wirkstoff für treatment von HCL und erreichte Eine Ähnliche aktivität Wie Pentostatin sterben. Aufgrund Dessen und der vorteil Eines Zyklus von Einer 7-tägigen Infusions ist of this Medikament manchmal die Erste Wahl für treatment of this disease sterben. Cladribin hemmt ADA und Führt zur selektiven Anreicherung von deoxypurine nukleotide, 2-Desoxy ATP. Lymphozyten can deoxypurine nukleotide mehr als andere Zellen, Weil sterben Rate von Desoxyadenosin Phosphorylierung übersteigt Rate der Nukleotid-Phosphorylierung akkumulieren sterben. Intrazelluläre Anhäufung von 2′-Chlor-deoxy ATP inhibiert Ribonukleotid-Diphosphat-Reduktase, DNA-Synthese hemmt sterben. In addition Hemmung der DNA-Polymerase und DNA-Ligase verhindern DNA-Reparatur, war zu erhöhten DNA-Strangbrüchen Führt, war wiederum den Prozess der Apoptose beschleunigen Kann.

Der erste (und später sterben grösste) Würde Klinischen Studie von Piro und Kollegen durchgeführt, der 144 HCL Patienten mit Cladribin Behandelt, 0,1 mg / kg / Tag Durch Kontinuierliche intravenöse Infusion für 7 Tage. Insgesamt Rücklaufquote von 97% erhalten, Wobei 85% CR und 12% PR. Die Reaktion war unabhängig von der vorangegangenen treatment mit IFN oder Splenektomie, und drei Patienten sterben auf Pentostatin Waren als Reaktion auf Cladribin. Mit Einem medianen Follow-up von 14,2 monaten (Bereich 8,1 bis 68,3 Monate), EINEN Rückfall erlitten nur vier Patienten. Fever üblich Krieg, in 43% der Patienten auftreten, in der Regel sechsten Tag der treatment und bin Vermutlich darauf zurückzuführen zu sein, Kann zur Freisetzung von Zytokinen aus Sterbenden Zellen. Die Rückgewinnung der Blutwerte von Tag traten 61 (Bereich: 11-268 Tage) [224].

Bei M. D. Anderson, Behandelt Estey et al 46 HCL Patienten und stellte fest, 78% CR, 11% PR, and a minimale Reaktion. Febrile Episoden Waren in 46% der Patienten vor. In of this Studie Betrug sterben mediane CD4 + Lymphozytenzahl vor der treatment 588 Zellen / ul]. und nach der treatment verringerte Sich auf 126 Zellen / mgr; l [225].

Vier HCL Patienten sterben nach der Reaktion auf Cladribin rezidivierendem gerechnet wurden wieder zurückgezogen with the same Medikament, war zu zwei CR und ein PR [226].

There is sehr Klinischen Daten über verwendung von Fludarabin in HCL beschränkt [230,231] sterben. Kantarjian et al behandelten Patienten (Zwei mit HCL and a mit HCL-Variante), zwei PR Beobachtet.

Andere Behandlungen: Einige Patienten reagierten gelegentlich Chlorambucil, Cyclophosphamid und Kombinationschemotherapie. Eine Erfolgreiche syngenen Knochenmark Wurde berichtet [232].

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